背景:一项多机构、随机的II期临床试验正在进行转移性甲状腺癌的达拉非尼联合或不联合曲美替尼的连续剂量治疗。其他癌症的临床前证据和新出现的临床经验支持评估这两种药物的间歇剂量，以获得更持久的反应，同时具有更好的耐受性和更高的成本效益。 ...
重要的是，达拉非尼耐受性良好，毒性大多较轻，可控制。在甲状腺癌患者中发现的不良事件与父母研究的相似。增殖性皮肤病变如乳头状瘤和角化过度，是最常见的治疗相关不良事件，对大多数个体采用保守措施控制。 ...
大约50%的恶性黑色素瘤存在BRAF基因的激活点突变。通常，这些突变导致基因600密码子氨基酸缬氨酸的替代，90-95%的突变为BRAFV600E或BRAFV600K。特定的BRAF抑制剂，如dabrafenib和vemurafenib是转移性BRAF突变型恶性黑色素瘤患者的主要治疗手段。第三个最常见 ...
初步分析表明，在BRAFV600突变晚期黑色素瘤患者中，达拉非尼和曲美替尼的联合治疗显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性和耐受性，值得进一步研究。本研究评估的安全性和耐受性，药物动力学(PK)和初步疗效dabrafenib150毫克b.i.d.+trametinib2毫克q.d.日本患者BRAFV600E ...
通过利用GWAS数据和矽基数据库，我们确定了达拉非尼作为一种对散发性PD的神经保护药物，证明了这种筛选方法的实用性。达拉非尼具有抗凋亡作用，激活ERK，抑制JNK/c-jun磷酸化。我们发现除了白种人之外，亚洲人对RIT2基因也具有PD敏感性，达拉非尼挽救了RIT2-k ...
我们已经确定了达拉非尼是一种选择性RAF激酶抑制剂，对多种物种的全长BRAF具有活性。虽然达拉非尼在体外抑制截断的CRAF激酶，但这并不转化到细胞培养中，因为具有CRAF依赖的MEK激活(MEK抑制剂敏感)的细胞系对达拉非尼不敏感。酶和细胞数据之间差异的原因尚不 ...
达拉非尼(dabrafenib)在3天的增殖试验中检测了其抑制195株肿瘤细胞株生长的能力。编码BRAFV600E的20株细胞系中，有16株(80%)对达拉非尼(dabrafenib)敏感(gIC50<200nM)。另外5株突变株中有3株对dabrafenib敏感(gIC50<30nM)，分别为WM-115(BRAFV600D)和YUMAC(BR ...
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的激活与多种类型的人类癌症有关。组成性激活MAPK信号并绕过上游刺激的BRAF突变在黑色素瘤、结直肠癌、卵巢癌、甲状腺乳头状癌和胆管癌中普遍存在。在本报告中，我们描述了新型、强效、选择性BRAF抑制剂dabrafenib(GSK2118436)。 ...
曲美替尼（ mekinist ）治疗的患者在临床预后方面存在较大的个体差异。这项研究的目的是表征DAB，羟基达布拉非尼（OHD）和TRA在BRAF突变患者中的药代动力学，并研究转移性黑色素瘤（MM）患者毒性和疗效的暴露-反应关系。包括药物全身暴露（血浆浓度曲线 ...
尽管该疾病的患病率增加，但在过去的几十年中没有取得任何治疗上的进步。结膜黑色素瘤（CM）是一种罕见的眼表恶性肿瘤，其发病率为百万分之0.54 。CM的治疗标准是冷冻手术切除。局部晚期或无法切除的CM将被拔除。尽管有这些措施，远处转移在CM患者[25-30 ...
在这项研究中，我们还证明了曲美替尼（ Trametinib ），达拉非尼或曲美替尼和达拉非尼的组合抑制BRAF突变型黑色素瘤中的MAPK，而曲美替尼在BRAF WT黑素瘤和NSCLC系中的表达增加了细胞凋亡标志物和HLA I类和/或或II分子和减少免疫抑制因子的一部分在体外 ...
目的:达拉非尼(dabrafenib)是一种选择性、强效atp竞争的brafv600突变激酶抑制剂，已在临床试验中证实有效。我们在达拉非尼(dabrafenib)的首次人体研究中报道了剂量选择的基本原理，包括药代动力学、组织药效学、2[18F]氟-2-脱氧-d-葡萄糖-正电子发射断层成像( ...
尽管对BRAF和MEK抑制剂达拉非尼和曲美替尼（ Trametinib ）的肿瘤生长抑制作用机理进行了深入研究，但对它们对免疫细胞和肿瘤微环境的影响知之甚少。临床前和临床限制结果表明，在肿瘤微环境和对BRAF抑制剂单独和BRAF抑制剂与MEK抑制剂的组合循环免疫细 ...
为了评估曲美替尼（ Trametinib ）对非BRAF突变肿瘤细胞的免疫调节作用，我们使用NanoString定制代码集在三个BRAF WT黑色素瘤系HMVII和SK-MEL-2（均具有NRAS突变和对曲美替尼敏感），CHL1（对曲美替尼耐药）和三个KRAS突变NSCLC株Calu6，H358和A549（对 ...
为了确定MAPK途径抑制如何影响BRAFV600E或V600K突变型黑色素瘤细胞中免疫调节基因/蛋白的表达水平，我们首先单独或与不存在和存在IFNγ一起用达拉非尼和曲美替尼（ mekinis t ）治疗A375黑色素瘤细胞。INFγ能够诱导A375细胞中PD-L1和HLA-A的表达。达拉 ...
在CD4+和CD8+细胞中测量了对MAPK–PI3K–mTOR通路至关重要的细胞信号传导。单独使用达拉非尼可提高pERK表达水平，这一观察结果与先前报道的BRAF抑制剂在BRAF野生型（WT）细胞中的悖论效应相一致；没有观察到pAKT和pS6蛋白水平的变化。相反，与对照相比， ...
我们将建立的方剂应用于基于两项在患者人数和试验方案方面相似的试验的简单网络。对比表明，达拉非尼联合曲美替尼治疗braf突变转移性黑色素瘤与vemurafenib联合cobimetinib疗效相当，ORR、PFS、OS无统计学差异。在AEs方面比较两种联合疗法发现达拉非尼加曲美 ...
我们使用从健康志愿者中分离的CD4+和CD8+细胞来评估达拉非尼和曲美替尼是否可以在体外影响T细胞增殖和功能。用包被在珠子或板上的抗CD3 /抗CD28抗体激活T细胞。曲美替尼（ mekinist ）和达拉非尼在激活的同时或相继加入。在临床相关的暴露量下，达拉非尼 ...
一项最新研究调查了MEK抑制剂在KRAS突变的癌细胞中的不同功效，其中ERK途径活化可能是CRAF介导的。该研究表明，两种MEK抑制剂在持续抑制CRAF介导的ERK活性方面不如曲美替尼（）有效。该结果可以解释为什么H1666和H508细胞对曲美替尼（ mekinist ）的敏感 ...
背景:转移性黑色素瘤是一种侵袭性皮肤癌，死亡率高，是全球发病率增长最快的恶性肿瘤。BRAF/MEK抑制剂组合的引入显著增加了黑色素瘤的PFS和OS。 ...
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