曲美替尼（mekinist）治疗的患者在临床预后方面存在较大的个体差异。这项研究的目的是表征DAB，羟基达布拉非尼（OHD）和TRA在BRAF突变患者中的药代动力学，并研究转移性黑色素瘤（MM）患者毒性和疗效的暴露-反应关系。包括药物全身暴露（血浆浓度曲线下的面积，AUC）在内的单变量Fisher和Wilcoxon模型用于确定剂量限制性毒性（DLT）发作的预后因素，以及整体（OS）和无进展生存期的Cox模型（PFS）。药代动力学（n = 424，NONMEM）中包括73例BRAF突变患者，药代动力学分析中包括52例患者。年龄和性别被确定为DAB和OHD清除率的决定因素（p<0.01）。
没有DLT的患者相比，经历DLT的MM患者过度暴露于DAB。东部肿瘤协作组性能状态（ECOG PS）≥2和血浆比AUCOHD/ AUCDAB≥1独立与较短的OS（HR相关联：6.58（1.29-33.56）;p= 0.023和10.61（2.34-48.15），p分别为0.022）。多个≥3的转移部位和脑转移与较短的PFS相关（HR = 3.25（1.11–9.50）；p= 0.032和HR = 1.23（1.35–10.39），p= 0.011;分别）。TRA血浆暴露既没有毒性也没有功效。我们的结果表明，早期药物监测可能有助于预防MM患者，特别是在脆弱患者（如老年人）中DLT的发作。关于功效，监测血浆比例AUCOHD/ AUCDAB的临床益处值得在更多的MM患者队列中进行更多的研究。
与达卡巴嗪等化学疗法相比，DAB和TRA的口服途径改善了患者的生活质量。然而，“现实生活”队列中的患者在临床预后方面表现出较大的个体间差异（IIV），例如毒性和功效，这可能导致剂量限制性毒性（DLT）或疾病早期发展。如先前威罗菲尼（BRAF抑制剂）报道，在可变性药物的药代动力学可以有助于早期进展BRAF突变MM患者。迄今为止，尚无研究显示DAB疗效的暴露-反应关系。关于安全性，孟席斯等人。报道发烧症与血浆DAB暴露增加有关，但最近的研究并未证实这一结果。但是，血浆DAB暴露较高的患者中DLT似乎更频繁。DAB通过细胞色素P450（CYP）3A4和CYP2C8进行氧化代谢，形成活性代谢物羟基-达拉非尼（OHD），其作为突变型BRAF抑制剂的功效高两倍。
此外，血浆中OHD与DAB的平均暴露比为0.8。这些数据表明，在用DAB治疗的BRAF突变患者中，OHD的药理作用显着。然而，在两个毒性和疗效的药代动力学OHD的影响在前面的研究[很少研究，如OHD化合物没有销售。与单一疗法TRA与CombiDT，处理过的BRAF突变MM患者的相位2试验表明TRA的该谷血浆浓度超过10.6毫微克/毫升，用一个较好的临床疗效相关，但这个结果不是在确认阶段3 审判。综上所述，这些数据表明，在接受CombiDT治疗的BRAF突变型MM患者中，尤其是在常规临床环境中，应进一步研究毒性与疗效的暴露-反应关系。
最后，BRAF和MEK抑制剂的药代动力学表现出中等到较大的IIV 。对患者的护理，必须确定导致其变异的因素，因为它们的治疗指数很窄，并且通常在治疗剂量下具有毒性。据我们所知，DAB 和TRA 的人群药代动力学（popPK）分析仅在临床试验中选择的患者人群中进行。但是，“现实生活”的患者比起参加随机临床试验的患者而言，由于各种原因（例如，一般状况，合并症和多药治疗）要脆弱得多。因此，可以在常规临床环境中预期更大的药代动力学IIV值，应加以探索。现在曲美替尼价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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