达拉非尼（Dabrafenib）已被美国FDA和EMA批准用于无法切除的III期或IV期BRAFV600E或BRAFV600K突变的黑色素瘤患者。注册的III期开放标签研究将达拉非尼（150 mg每天两次）与达卡巴嗪（DTIC; 1000 mg / m2）进行了比较每三周一次）作为一线治疗。据报道，分配给达拉非尼的患者中有50％发生了客观反应，而接受DTIC的患者则为6％，达拉非尼的3％患者经历了完全反应。中位反应时间为6.2周，中位反应时间为5.5个月。
达拉非尼的中位无进展生存期（PFS）为5.1个月，达卡巴嗪的中位无进展生存期（PFS）为2.7个月（HR：0.30； 95％CI：0.18-0.51； p <0.0001）。中位随访10.2个月后，达拉非尼的PFS改善至6.9个月，达卡巴嗪的PFS未改变（进展或死亡的HR：0.37； 95％CI：0.23-0.57）。达拉非尼报道的最常见不良事件为皮肤相关效应，发烧，疲劳，关节痛和头痛。在中位随访17.2月，中位总体存活（OS）为20.1个月在达拉非尼臂与15.6个月对DTIC。达拉非尼和DTIC的3年生存率分别为31％和28％。这没有统计学意义；然而，接受DTIC治疗的达巴非尼患者中近60％的患者生存数据令人困惑。
美国食品药物管理局批准用于达拉非尼和曲美替尼的组合加速批准在2014年1月的结果，从第一阶段的基础上/ II期研究。III期研究的结果与II期结果一致，并证实了联合治疗的优越疗效。423名先前未接受治疗的不可切除的IIIc期或IV期黑色素瘤患者以1：1的比例随机分配，以接受达拉非尼（150 mg每天两次）和曲美替尼（2 mg每天一次一次）或达拉非尼（150 mg每天两次）的组合和安慰剂。根据基线乳酸脱氢酶和BRAF对患者进行分层基因型。联合治疗组中位PFS的主要终点显着改善，分别为9.3个月和8.8个月（进展或死亡的HR：0.75； 95％CI：0.57-0.99； p = 0.03）。单药治疗组的PFS比以前的BRAF抑制剂试验更长。
认为这部分是由于对单药治疗组中更多的患者进行了检查，这些患者的临床进展而非放射学进展，并继续接受其他有效的全身疗法。达拉非尼-曲美替尼组的客观反应为67％，达拉非尼-安慰剂组为51％（p = 0.002）。报告时未达到中位OS，联合治疗组6个月的中期OS率为93％，单药治疗组的中期OS率为85％（死亡HR：0.63； 95％CI：0.42-0.94； p = 0.02 ）。正如在II期研究中所见，曲美替尼增加的下游MAPK信号传导阻滞导致鳞状细胞癌（包括角膜棘皮瘤）减少（2对9％）。发热是该组合的常见特征（51％vs 28％），并且是剂量中断或终止治疗的最常见原因。高血压，外周水肿和腹泻在联合治疗组中也更为常见。
在704名患者的开放式III期研究中，达拉非尼和曲美替尼的组合也比单药维罗非尼优越。维罗非尼是BRAF的另一种强效特异性抑制剂，与化学疗法相比，已证明可显着改善应答率，PFS和OS 。患者被随机分为一线治疗：接受达拉非尼（150 mg，每天两次）和曲美替尼（2 mg，每天）或维拉非尼（960 mg，每天两次）。在12个月的中期分析中，OS的主要终点显示，联合治疗组的OS率为72％（95％CI：67-77），而维拉非尼单药治疗组的OS率为65％（95％CI：59-70）（死亡危险比：0.69； 95％CI：0.53-0.89； p = 0.005）。
结果，该研究提前终止，维拉非尼组的患者被允许转用联合治疗。联合用药的中位PFS为11.4个月，而维拉非尼为7.3个月（HR：0.56； 95％CI：0.46-0.69； p <0.001），客观缓解率为64％，而客观缓解率为51％（p <0.001）。53％的患者接受联合治疗时，任何级别的发热都比较常见，而21％的患者更是如此。目前正在一项随机III期双盲研究中评估达拉非尼和曲美替尼与安慰剂的组合，以辅助手术切除术后高危BRAFV600突变阳性黑色素瘤的辅助治疗。维拉非尼和考比替尼的组合，另一种BRAF / MEK组合在转移性环境中也显示出优于单药维拉非尼的优势。LGX818加MEK162与单药治疗BRAF抑制的组合目前仍在评估中。现在达拉非尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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