曲美替尼(trametinib)用于大肠癌治疗

　　细胞外信号调节激酶是一种与细胞增殖最密切相关的MAPK，而MEK / ERK信号通路与多种人类癌症有关。尽管表皮生长因子受体，KRAS和BRAF被认为是结肠癌治疗的主要靶标，但在结肠癌发展过程中，MEK / ERK途径（其主要下游效应物之一）的确切作用尚待确定。

　　我们表明，MEK / ERK信号被激活不仅在腺瘤上皮细胞，而且在肿瘤基质细胞，包括成纤维细胞和血管内皮细胞。八周治疗含有曲美替尼（trametinib）的小鼠可显着减少大分子类息肉的数量，同时减少血管生成和肿瘤细胞的增殖。Trametinib治疗减少了COX-2级装甲运兵Δ716肿瘤在体内和在肠的成纤维细胞的原代培养物在体外。抗体阵列分析显示，曲美替尼和COX-2抑制剂罗非考昔均降低了体外成肠成纤维细胞中CCL2的水平.CCL2是一种已知的趋化因子，对Apc突变性息肉的生长至关重要。始终如一，trametinib治疗减少了中Ccl2在mRNA水平装甲运兵车Δ716肿瘤体内。这些结果表明，MEK / ERK信号起主要作用在肠腺瘤形成装甲运兵Δ716在肿瘤基质细胞的小鼠，至少部分是通过COX-2诱导。

　　大肠癌是癌症相关死亡的主要原因之一，其发展被认为涉及各种遗传和表观遗传学变化。

　　杂合子Apc突变小鼠在肠道内发育腺瘤性息肉，被广泛用作家族性腺瘤性息肉病和早期散发性结肠癌的基因工程模型。Apc突变小鼠肠道上皮细胞中Apc位点杂合性的丧失导致Wnt信号激活，从而导致肠内肿瘤的发生。然而，激活Wnt信号不足以形成肿瘤。我们和其他人早先曾报道，Apc突变小鼠的肠道肿瘤生长需要在肿瘤基质细胞中诱导COX-2并在肿瘤上皮细胞中激活雷帕霉素复合物1（mTORC1）的哺乳动物靶标。我们随后发现，Apc突变体的腺瘤上皮细胞中的JNK激活是mTORC1激活并因此导致肿瘤形成的原因。

　　在MAPK家族包括ERK，JNK和p38蛋白的，并且ERK在细胞增殖和存活的调节以及在致癌性转化最密切有关。在结肠直肠癌，表皮生长因子受体，KRAS ，BRAF被认为是治疗的主要靶标，MEK / ERK是其重要的下游效应物之一。但是，尚未完全了解在获得KRAS或BRAF突变之前，MEK / ERK信号在肠腺瘤形成中的作用。

　　Trametinib是MEK1 / 2的变构抑制剂，并已被用于治疗转移性黑素瘤患者携带由FDA批准BRAFV600E / K的突变。在这里，我们示出了具有trametinib该治疗抑制生长在肠息肉装甲运兵Δ716小鼠。观察到ERK的活化不仅在腺瘤上皮细胞的子集，而且在基质细胞包括成纤维细胞和血管内皮细胞，和trametinib治疗减少COX-2的水平在肿瘤在VIVO和肠的成纤维细胞在体外，提示间质MEK / ERK信号传导在肠道肿瘤形成中的作用。

　　在本研究中，我们已经表明，MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）禁止显示形成在肠腺瘤的装甲运兵Δ716小鼠，并提议trametinib的抗肿瘤作用是至少部分地由它的能力来抑制COX-2的诱导在肿瘤微环境介导的部分。首先，我们不仅在某些肿瘤上皮细胞中显示了ERK激活，而且在肿瘤基质中还显示了血管内皮细胞，成肌纤维细胞和波形蛋白阳性间充质细胞（可能是成纤维细胞）中的ERK活化。第二，trametinib治疗大大降低在COX-2水平装甲运兵Δ716息肉体内，以及在从小鼠肠制备成纤维细胞的原代培养在体外。我们以前的研究上装甲运兵Δ716小鼠澄清重要作用的COX-2的诱导在肠肿瘤形成的，并确定成纤维细胞和血管内皮细胞如肠息肉COX-2的主要生产者。在这项研究中，我们观察到息肉腔腔一侧连续部分中大多数COX-2表达细胞所在的p-ERK阳性和COX-2阳性细胞的重叠染色模式。一致地，在息肉的管腔侧发现了许多血管内皮细胞和成纤维细胞。微信扫描下方二维码了解更多：