达拉非尼和曲美替尼Trametinib不能抑制CYP3A4

　　我们治疗了一位BRAFv600e突变型NSCLC患者，该患者因达拉非尼和曲美替尼（Trametinib）联合治疗而发生药物诱导的横纹肌溶解。减少两种药物的剂量可以防止横纹肌溶解和肿瘤进展。有许多药物被报道可诱发横纹肌溶解，包括他汀类药物，这是药物诱发的横纹肌溶解最常见的病因。在该患者中，阿托伐他汀或达拉非尼联合曲美替尼（Trametinib）导致横纹肌溶解。　　

　　我们最初认为阿托伐他汀是病因，因为达拉非尼和曲美替尼（Trametinib）治疗非小细胞肺癌的II期临床试验中没有观察到横纹肌溶解的发展。在约60%的他汀诱导的横纹肌溶解患者中，这种不良反应是由于同时使用了抑制细胞色素P450(CYP)3A4的药物所致。而达拉非尼主要由CYP2C8和CYP3A4代谢，曲美替尼（Trametinib）是CYP3A细胞色素的诱导性物质。因此，达拉非尼和曲美替尼（Trametinib）不能抑制CYP3A4，而CYP3A4代谢阿托伐他汀。　　

　　此外，药物代谢受细胞转运调控，肝细胞细胞膜上分布着多种转运蛋白，包括有机阴离子转运多肽(OATP)转运蛋白，是多种药物相互作用所必需的，包括他汀类药物，它是OATP1B1转运蛋白的底物。由于达拉非尼和曲美替尼（Trametinib）均抑制了OATP1B1，所以阿托伐他汀的血清浓度可能升高。然而，在该病例中，在横纹肌溶解症状出现前4周停用阿托伐他汀。此外，恢复达拉非尼和曲美替尼（Trametinib）治疗后横纹肌溶解症复发。这表明横纹肌溶解是由达拉非尼和曲美替尼（Trametinib）联合治疗引起的，而不是阿托伐他汀。　

　　横纹肌溶解是一种潜在的危及生命的疾病；然而，减少达拉非尼和曲美替尼（Trametinib）的剂量可能是经历严重不良反应的患者的一个选择，因为治疗对于控制肿瘤进展是必要的。在达拉非尼和曲美替尼（Trametinib）联合治疗非小细胞肺癌的临床试验中，对各种不良事件的反应降低了剂量；然而，应答率与减少剂量之间的关系尚未见报道。报告了一例黑色素瘤，横纹肌溶解可以通过减少药物的剂量来预防。虽然目前尚不清楚病因剂量与横纹肌溶解的关系，但有一例多发性骨髓瘤患者出现来那度胺所致的剂量依赖性肌肉损伤，这可能提示细胞内高药物浓度引起的细胞毒性。

　　我们承认，这是一个证明减少剂量的达拉非尼和曲美替尼（Trametinib）治疗NSCLC的疗效的病例，为了证实这种疗效和横肌溶解症的不复发，还需要更长时间的研究。然而，减少剂量的达拉非尼和曲美替尼（Trametinib）对BRAFv600e突变型NSCLC患者的疗效的临床试验不太可能。因此，报告真实的案例经验是必要的。因此，对于发生严重不良事件的BRAFv600e突变NSCLC患者，减少达拉非尼和曲美替尼（Trametinib）的剂量可能是一种治疗选择。详情请扫码咨询：