大约50％的黑色素瘤在编码BRAF的基因中有突变。近年来，新的靶向疗法改变了转移性黑色素瘤治疗的面貌。与化学疗法相比，达拉非尼（一种有效的突变型BRAF激酶抑制剂）已显示出高反应率和快速的反应发作，并且改善了总体生存率和无进展生存期。与单一疗法相比，达布拉非尼与曲美替尼（MEK抑制剂）的组合已显示出更高的疗效和更高的临床疗效。与化学疗法相比，毒性明显，但可控。本文总结了dabrafenib的药理学，关键的临床试验数据以及实践经验，以及未来的发展方向。
达拉非尼（Dabrafenib）是一种有效的BRAF突变抑制剂，适用于患有BRAFV600突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者的一线或后续治疗。
一半的患者对治疗有客观反应，中位反应时间约为6周，这可以为患者带来快速的症状缓解。
即使在局部治疗失败后，达拉非尼也对有脑转移的患者具有活性。
与曲美替尼（一种MEK抑制剂）联合使用时，在70％的患者中，客观应答显示出优异的疗效，但毒性增加，即发烧。
单一疗法常见的毒性是皮肤不良反应，发热，疲劳，头痛，高血压和关节痛。
毒性虽然很普遍，但毒性较低，对于单药和联合治疗均可控制。
不幸的是，大多数患者不可避免地出现中位无进展生存期，单药治疗约6-8个月，联合治疗9-11个月。
黑色素瘤的发生是由于黑素细胞中的遗传变化，导致不受控制的增殖和侵袭。在过去的二十年中，由于许多环境和社会因素以及监控的增加，它的发病率一直在增加。2014年，美国的黑色素瘤发病率为76,100。
MAPK途径的激活已被证明对黑色素瘤的进展至关重要。诊断为黑素瘤患者大约50％在怀有原癌基因中的突变BRAF，这导致增加的激酶活性和磷酸化的MEK，其中磷酸化ERK。ERK底物包括许多激酶和转录因子，可导致细胞增殖和存活增加。达拉非尼是一种BRAF抑制剂，可导致MAPK途径破坏和ERK活性降低。
Dabrafenib是的强效抑制剂的RAF蛋白BRAF和CRAF通过ATP竞争性BRAF的活性构象结合激酶。这导致MEK和ERK磷酸化降低，细胞周期停滞在G1并激活caspase-3 / 7，导致细胞凋亡。Vemurafenib，另一种BRAF抑制剂，也通过与突变BRAF的ATP结合位点结合而发挥作用。研究表明，达拉非尼是一种比vemurafenib更具选择性的BRAF抑制剂，对CRAF的作用较小。在异种移植小鼠模型中的临床前数据证实，达拉非尼抑制BRAFV600突变的黑色素瘤细胞系中的MAPK途径，导致增殖和消退降低。
取决于细胞环境，ATP竞争性激酶抑制剂可能具有相反的功能，作为信号通路的抑制剂或激活剂。通过与之前使用vemurafenib所显示的相似机制，显示达拉非尼可以导致BRAF野生型细胞中MAPK途径的RAS依赖性反常激活。已经证明了不同的反常激活机制，但是当暴露于BRAF抑制剂时，这导致细胞存活和生长增加。在临床上，BRAF抑制剂治疗的患者与角化过度，角化棘皮瘤和鳞状皮肤癌有关。达拉非尼与MEK抑制剂的组合可防止MAPK信号传导增加，并减少这些副作用。微信扫描下方二维码了解更多：
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