服用达拉非尼的患者安全性问题研究

　　这项研究评估了BRAFV600突变型肿瘤患者在达治疗剂量时达拉非尼（Dabrafenib）引起QT延长的风险。计划进行这项研究时，如ICH E14指南所述，在健康志愿者中进行全面的QT研究被认为是不合适的。达拉非尼既是CYP3A4的底物又是其诱导剂，在重复BID给药后，在人体中具有非线性药代动力学，可能是由于其自身代谢的诱导。此外，由于达布拉非尼的某些代谢物是活跃的，并且随着时间的推移暴露于其中一些代谢物的增加，因此排除了在健康志愿者中进行的多剂量研究。ICH E14指南指出，在QT研究中给药的持续时间应足以表征相关浓度的药物及其活性代谢物的作用。考虑到代谢物的半衰期长，该研究被设计为重复给药后的平行组，以最大程度地暴露并避免延迟BRAF突变肿瘤患者的积极治疗。

　　鉴于在晚期癌症患者中设计和进行QTc研究有困难，并且对于疾病快速发展的患者而言，可能会延迟积极治疗的持续时间较短，因此不包括阳性对照组。此外，研究持续时间限制为8天，以便测量最大或接近最大代谢物暴露量时QTc的变化。并入了ICH指南中的其他关键指令，包括使用超剂量，基线时间匹配的心电图，减少重复性的三重心电图，心电图评估时的安慰剂对照和PK收集。在第1部分中证明了达拉非尼的安全性，允许在癌症患者中使用超治疗剂量。;因此，在较高的达拉非尼暴露量下，需要评估QT延长的可能性。此外，尽管不认为临床相关性，但将达拉非尼与曲美替尼合并使用时，观察到达拉非尼的AUC增加23％，而去甲基达拉非尼的AUC增加33％。

　　达拉非尼300毫克上研究第1天第2部分的给药实现Ç最大水平。同样，第2部分第1天第300天服用300 mg后，从0到无穷大的几何平均AUC（AUC（0–∞））比以前对单个达拉非尼150-观察到的AUC（0–∞）值大2.5倍。mg剂量。这些结果与达巴非尼单次剂量≤300mg暴露后的剂量比例增加一致。到第8天血浆达拉非尼的浓度可能未达到稳定状态。但是，第2部分第8天从零到最后一个可量化浓度（AUC（0–τ））的几何平均AUC约为2.7至3倍大于几何平均AUC（0-τ）; 达拉非尼150毫克BID为≥21天给药后先前观测值。

　　尽管将对∆QTc进行初步评估，但充分性分析表明。因此，达拉非尼及其代谢物浓度对QTc间隔的影响可通过人群衍生的QT校正QTcPi直接确定，其中包括患者之间的变异性。暴露QTc模型包括个体化校正和两个余弦函数，以描述QTc间隔中的昼夜节律。已发现达拉非尼和去甲基达拉非尼会影响QTc间隔：更高的达拉非尼浓度与更低的QTc相关，而更高的去甲基-达拉非尼浓度与更高的QTc相关。

　　在效果（滞后）的可能的延迟是从平均ΔΔQTcPi和平均达拉非尼，羟基达拉非尼，羧基达拉非尼和去甲基达拉非尼浓度明显VS。标称时间。但是，由于最终模型充分描述了数据而没有任何延迟，因此可以得出结论，表观滞后是由于两种不同关系的相互作用所致，较高的达拉非尼浓度最初降低了QTc，随后较高的desmethyl-达拉非尼浓度增加了QTc。最终的混合效应模型预测，在观察到的最大去甲基达拉非尼及其相关达拉非尼浓度为3.32毫秒时，Δ∆QTc中位数。服用达拉非尼300 mg BID的超治疗剂量后，QTc的中位数增加为<5毫秒，而90％CI的上限为<10毫秒。大多数不良事件报告用的达拉非尼已知的AE特征一致，没有观察到新的安全信号。

　　在8天内选择的达拉非尼300 mg BID给药方案达到了治疗上的浓度。与安慰剂相比，达拉非尼对QTcF或QTcI延长没有相关影响，基于代表达拉非尼及其代谢产物在超治疗剂量下的最大血浆浓度的时间收集的心电图测量结果。如美国食品药品监督管理局（FDA）批准的检测结果所示，达拉非尼与曲美替尼联合用于治疗具有BRAFV600E或V600 K突变的不可切除或转移性黑色素瘤的患者。还通过另一项专门的QT研究评估了曲美替尼的经心率校正的QT延长潜力，并且未检测到临床相关的QTc延长。总体而言，这些结果证实，当达拉非尼单药或与曲美替尼联合给药时，达拉非尼治疗对BRAF突变型肿瘤患者QTc延长的潜在风险较低。

　　与单剂量口服明胶胶囊相比，达拉非尼在HPMC胶囊中的相对生物利用度为1.80FTIH研究是使用明胶胶囊进行的，并探索了广泛的剂量范围。但是，在达拉非尼的研发过程中，早期研究中使用的明胶胶囊（如FTIH）被羟丙基甲基纤维素（HPMC）胶囊替代，从而提供了更好的稳定性和更长的保质期。与单剂量口服明胶胶囊相比，达拉非尼在HPMC胶囊中的相对生物利用度为1.80。因此，来自FTIH研究的数据评估了达布拉非尼在明胶胶囊中的剂量达300 mg BID，但对于在HPMC中服用300 mg BID后可能发生的更高暴露量，并未提供安全性，耐受性和PK分析。在2012年首次提交时，已经设计并计划了达拉非尼的QT研究，而FDA要求作为上市后要求完成该试验。当前的研究表明，如前所述，在数据不足以防止进行可靠的浓度-QTc分析的情况下，如何修改研究设计以成功评估患者抗癌药的QTc风险。现在达拉非尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。