曲美替尼(trametinib)在晚期黑色素瘤的剂量递增试验

　　丝裂原激活的细胞外信号相关激酶激酶（MEK）是RAS / RAF / MEK / ERK信号级联反应的成员，通常在黑色素瘤中被激活。直接抑制MEK可抑制ERK信号传导。

　　我们进行了一项多中心，首次在人体中进行的三部分研究（剂量递增，队列扩展和药效动力学评估），以评估口服小分子MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）在晚期癌症中的作用。评估了间歇和连续给药方案。本文介绍了黑色素瘤患者的安全性和有效性数据，并在Illumina基因分型平台上对可用肿瘤组织进行了探索性分析。

　　纳入了97例黑色素瘤患者，包括81例皮肤或未知原发性黑色素瘤（36例BRAF突变型，39例BRAF野生型，6例BRAF状态未知）和16例葡萄膜黑色素瘤患者。与治疗相关的最常见不良事件为皮疹/痤疮痤疮（97分中的80分； 82％）和腹泻（n = 44； 45％），其中大多数为2级或更低。没有观察到皮肤鳞状细胞癌。在36例发生BRAF突变的患者中，有30例未发生过BRAF抑制剂。在这30例患者中，观察到2例完全缓解（CRs）和10例部分缓解（PRs）（未确认缓解率= 40％），其中2例确诊CR和8例确诊PRs（确认缓解率= 33％）。中位无进展生存期为5·7个月（95％CI，4·0-7·4）。在先前接受过BRAF抑制剂治疗的6例BRAF突变患者中，观察到1例未经证实的PR。

　　结论：据我们所知，这是黑色素瘤中MEK抑制剂具有实质性临床活性的首次证明。这些数据表明MEK是有效的治疗靶标。

　　曲美替尼是一种可逆的选择性MEK1 / MEK2活化和激酶活性的变构抑制剂，对MEK1 / MEK2的半最大抑制浓度（IC50）为0·7-14·9 nM。曲美替尼在1·0-2·5 nM的浓度下可抑制BRAFV600E黑色素瘤细胞系的增殖。在异种移植肿瘤模型中，曲美替尼显示出pERK的持续抑制和肿瘤生长抑制。

　　在30例BRAF突变，BRAF抑制剂初治的黑色素瘤患者（RR = 40％）中，观察到两个完全缓解（CR）和十个部分缓解（PR）（确诊RR = 33％，两个确诊CR和八个确诊PR）。这些患者的中位PFS为5·7个月（95％CI，4·0-7·4），中位缓解时间为5·6个月（95％CI，5·5-11·1）。根据协议允许，由于持续的总体获益，四名患者（13％）接受曲美替尼治疗> 1年，两名患者在疾病进展后根据RECIST继续治疗> 8周。在初次疾病评估中观察到了12种反应中的7种，并且进一步的肿瘤减少持续到初次疾病评估之后。在30例BRAF突变型，BRAF抑制剂初治性黑素瘤患者中，有19例（63％）观察到肿瘤减少。在16位以2 mg QD（包括负荷和磨合剂量）给药的患者中，观察到2个CR和5个PR，同时确认了两个CR和三个PR。在无脑转移的BRAF突变和单纯BRAF抑制剂患者中，中位PFS为7·4个月（95％CI，1·9-9·2）。在六个BRAFV600K突变患者中，观察到四个反应（67％）。

　　在先前接受选择性BRAF抑制剂治疗的6例BRAF突变患者中（3例使用dabrafenib和3例使用vemurafenib），在接受研究治疗24周的一名患者（17％）中观察到未确诊的PR。在四名患者（67％）中观察到稳定的疾病（SD），其中包括一名接受研究治疗37周的患者。

　　在39例BRAF野生型黑色素瘤患者中，观察到4例确诊的PR（10％）。此外，有十名患者（26％）仍在研究中> 24周，而六名患者（15％）仍在研究中> 1年。在7名NRAS突变患者中观察到的最佳反应是SD（n = 2），其中一名接受了48周的治疗。在6例BRAF突变状态未知的患者中，有3例达到了SD，其中1例接受了为期22周的研究治疗。

　　在16例葡萄膜黑色素瘤患者中，有2例（13％）肿瘤减少了24％，其中一名是GNAQ突变阳性且接受了超过16周的研究治疗。在四名患者（25％）中观察到了≥16周的稳定疾病，其中包括两名接受了> 40周治疗的患者。微信扫描下方二维码了解更多：