达拉非尼Dabrafenib的获得性耐药的详细介绍

　　使用BRAF抑制剂达拉非尼（Dabrafenib）和维罗非尼的临床试验的最新结果显示出令人鼓舞的响应率。为了确定获得性抗GSK2118436的决定因素和克服抗性的策略，我们从A375 BRAFV600E和YUSIT1 BRAFV600K黑色素瘤细胞系中分离了GSK2118436耐药克隆。这些克隆还显示出对变构分裂原激活蛋白/细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂曲美替尼的敏感性降低。这些克隆的遗传特征确定了MEK1（MEK1K59del）或NRAS突变（NRAS）的读框内缺失Q61K和/或NRASA146T）在BRAFV600E背景中带有或不带有MEK1P387S，而在BRAFV600K背景中带有NRASQ61K。用短发夹RNA稳定地敲除NRAS可以部分恢复突变NRAS克隆中的GSK2118436敏感性，而A375亲代细胞中NRASQ61K或NRASA146T的表达降低了对GSK2118436的敏感性。

　　似地，表达MEK1K59del，但不表达MEK1P387S降低了A375细胞对GSK2118436的敏感性。GSK2118436和GSK1120212的组合有效抑制了抗性克隆中的细胞生长，降低了ERK磷酸化，降低了细胞周期蛋白D1蛋白，并增加了p27kip1蛋白。此外，在这些克隆中，GSK2118436或GSK1120212与磷酸肌醇3-激酶/ mTOR抑制剂GSK2126458的组合可增强细胞生长抑制作用，并减少S6核糖体蛋白的磷酸化。我们的结果表明，NRAS和/或MEK突变可促进体外的BRAF抑制剂耐药，而GSK2118436和GSK1120212的组合克服了这一阻力。

　　黑色素瘤是皮肤癌的一种高度侵袭性形式，其有效治疗受到限制。在RAF的B-同种型的缬氨酸位置600频繁突变（> 50％）的鉴定激酶（BRAFV600）在黑素瘤已举行的治疗干预大有希望。最近针对BRAF的药物，GSK2118436（达拉非尼）和PLX4032（维罗非尼）的临床试验表明，突变BRAFV600的黑色素瘤患者具有令人印象深刻的临床反应。美国食品药品监督管理局批准威罗非尼用于治疗BRAFV600E突变阳性，不能手术或转移性黑色素瘤。然而，由于对BRAF抑制剂的抗药性在开始治疗后数月内发展，因此反应的持续时间受到限制。这些临床观察结果使得必须确定促进对BRAF抑制剂耐药的因素，并确定可以克服这种耐药的潜在疗法。

　　肿瘤对单靶标抗药性的发展是不可避免的。Gatekeeper突变已被确定为获得对其他靶向激酶抑制剂的耐药性的一种机制，也被认为是BRAF抑制剂耐药性的潜在机制。但是，还没有在体外或在临床中观察到额外的BRAF突变。相反，其他基因，例如NRAS或MEK，似乎可以在暴露于BRAF抑制剂的肿瘤中重新建立RAS–MEK–ERK信号传导。在临床或临床前模型中，还已经鉴定了血小板衍生的生长因子PDGF受体，IGF1R，AKT3和COT1的激活可赋予BRAF抑制剂耐药性例如PLX4032，PLX4720或SB590885。

　　GSK2118436是突变BRAF，野生型BRAF和野生型CRAF酶的有效的，具有ATP竞争性的抑制剂。GSK1120212（曲美替尼）是MEK1和MEK2的选择性变构抑制剂。在体外，用GSK2118436或GSK1120212处理可抑制大多数BRAFV600E黑色素瘤细胞系的生长； King及其同事；已提交）。两种化合物均作为单药治疗转移性黑色素瘤的III期临床试验。由于在化合物存在下对BRAF抑制剂的获得性耐药可能导致持续的促丝裂原活化蛋白/细胞外信号调节激酶（MEK）活化，因此BRAF和MEK抑制剂的组合可能会增强生长抑制作用。这种组合还可以通过在2个不同的点抑制该途径来阻止耐药性黑色素瘤细胞的生长。因此，GSK2118436和GSK1120212的组合正在II期临床试验中进行测试。现在曲美替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。