MEK抑制剂考美替尼（cobimetinib）和曲美替尼（trametinib）与BRAF抑制剂联合使用可治疗转移性黑色素瘤，但相对于单独的BRAF抑制剂，可增加出血率。血小板表达MAPK信号级联反应的几个成员，包括MEK1和MEK2以及ERK1和ERK2，但由于先前的报道相互矛盾，它们在血小板功能和止血中的作用尚不明确。因此，尚不清楚MEK抑制剂是否会引起血小板功能障碍并导致出血增加。在本研究中，我们在体外进行了cobimetinib和曲美替尼的药理学表征，以研究MEK抑制剂引起血小板功能障碍的潜力。
我们报道，虽然cobimetinib和曲美替尼都是血小板MEK活性的有效抑制剂，但使用曲美替尼的治疗并未改变血小板功能。用cobimetinib治疗可抑制血小板聚集，整联蛋白激活，α-颗粒分泌和粘附，但仅限于超药理学浓度。我们确定高浓度cobimetinib的抑制作用与脱靶抑制Akt和PKC有关。在体外流动条件下，两种抑制剂均不会引起胶原上血栓形成的任何改变。
我们的研究结果表明，当MEK活性被完全抑制时，血小板能够正常发挥功能，这表明MEK活性对于正常的血小板功能是必不可少的。我们得出的结论是，MEK抑制剂cobimetinib和曲美替尼不会诱发血小板功能障碍，因此不太可能导致MEK抑制剂治疗期间出血的发生率增加。
MEK抑制剂曲美替尼和Cobimetinib分别于2013年和2015年被批准用于治疗转移性黑色素瘤，并靶向MAPK信号传导，该信号在几种癌症中均被上调。在多项评估曲美替尼或考美替尼的临床试验中，与达布拉非尼+安慰剂相比，MEK抑制剂+ BRAF抑制剂dabrafinib的出血率增加。在大多数情况下，研究人员认为这些事件与治疗无关，但其中一例颅内出血是由于治疗而不是肿瘤细胞引起的。鉴于MEK在血小板功能和原发性止血中的作用含混不清，尚不清楚药物诱导的血小板功能障碍是否会加剧出血率的增加。
在本研究中，我们在血小板信号传导和功能的背景下对曲美替尼和Cobimetinib进行了彻底的药理学表征，以确定MEK抑制剂对MEK的抑制或实际上对其他血小板信号传导过程的脱靶抑制可能在体外引起血小板功能障碍。
MEK抑制剂cobimetinib和曲美替尼（trametinib）目前与BRAF抑制剂联合用于治疗携带BRAF的转移性黑色素瘤V600E / K突变。在几项临床试验中，与bibrafinib加安慰剂相比，cobimetinib或曲美替尼加BRAF抑制剂达拉非尼出血的发生率增加了。目前尚不清楚这些事件是否与治疗有关。血小板功能障碍与其他激酶抑制剂癌症疗法（如依鲁替尼和达沙替尼）相关的出血增加有关。血小板表达MAPK信号级联反应的几个成员，包括MEK1和MEK2以及它们的下游效应子ERK1和ERK2。但是，MEK信号在调节血小板功能中的作用尚不清楚，因为已经发表了一些相互矛盾的报道。
我们调查了MEK抑制剂是否引起血小板功能障碍，以确定这是否可能导致MEK抑制剂治疗期间观察到的出血风险增加。我们发现，虽然两种MEK抑制剂都是血小板中MEK活性的高效抑制剂，cobimetinib抑制血小板功能的重要标志物;聚集，粘附，整联蛋白激活，α颗粒分泌，磷脂酰丝氨酸暴露和血栓形成，效力低，曲美替尼几乎完全没有抑制作用。我们的发现清楚地表明，在完全抑制MEK活性的条件下，血小板能够正常运行。微信扫描下方二维码了解更多：
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