达拉非尼dabrafenib和曲美替尼联合治疗的案例分析

　　背景：　

　　达拉非尼和曲美替尼联合疗法被批准用于BRAFV600E阳性肿瘤患者的治疗，包括黑色素瘤和肺癌。BRAF和MEK抑制剂对免疫系统的影响尚不完全清楚，尽管一些病例报告表明与使用这些药物相关的自身免疫副作用。在这里，我们讨论了一例患者在开始使用达拉非尼和曲美替尼治疗BRAFV600E阳性转移性肺腺癌后不久被诊断为肉芽肿性多血管炎(GPA)。

　　案例展示：　

　　摘要一位57岁的女性病人因早期疾病而接受肺叶切除后，被诊断为复发性肺腺癌。复发时发现了BRAFV600E突变，她接受了达拉非尼和曲美替尼联合治疗。在开始治疗后不久，她出现了持续性发烧，必须停止使用这两种药物。持续发热，随后出现左视力下降和急性肾损伤。进一步的风湿病检查导致了GPA的统一诊断。患者随后接受了美罗华治疗GPA至今，同时保留了所有的抗肿瘤药物。肺癌的寡聚进展通过放射治疗得到解决，不需要进一步的全身治疗，而GPA目前已通过利妥昔单抗进行控制。　

　　结论：　　

　　本病例报告提高了临床医生对治疗肺癌患者的认识，即在BRAFV600E阳性肺癌患者接受BRAF指导治疗时，可能会触发自身免疫性疾病，如GPA。　　

　　BRAFV600E突变会导致异常的MAPK信号和驱动器40-50%的黑色素瘤,10%的直肠癌,1-2%的肺腺癌,50%的分化型甲状腺癌,绝大多数的毛细胞白血病病例后致癌基因成瘾疾病模型。BRAFV600E与突变特异性BRAF抑制剂联合MEK抑制剂对具有这种分子背景的黑色素瘤有效。最近，BRAFV600E特异性抑制剂达拉非尼(dabrafenib)和MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)联合治疗BRAFV600E阳性肺癌获批，一项II期研究显示PFS为14.6个月，缓解率为64%。　　

　　达拉非尼联合曲美替尼的副作用是可以接受的，据报道，发热是最常见的3级或更高的毒性之一，大约有5-10%的病例发生发热。发热常伴有关节痛和其他肌肉骨骼表现。达拉非尼单药治疗也存在这种风险，但发生率较低，症状通常不那么严重。虽然发热的病因尚不清楚，但众所周知，恒温器是由白细胞介素1α和1β(IL1α，IL1β)、白细胞介素6(IL6)和肿瘤坏死因子α(TNFα)等细胞因子激增进行生理调节的。　　

　　这些内源性热原最初被描述为白细胞(主要是单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞)响应感染刺激的产物。此外，干扰素，特别是干扰素α(IFNα)、白细胞介素2(IL2)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和补体系统可通过直接下丘脑效应或间接诱导il-6和TNFα诱导发热。　　

　　MAPK/ERK轴在多种类型的免疫细胞中具有重要作用，为BRAF和MEK抑制剂对先天和适应性免疫反应的多效性作用提供了理论基础。MEK抑制对T细胞数量和功能的影响在文献中一直存在争议，一些报道指出一种复杂的、时间和环境依赖的关系。　　

　　有趣的是，达拉非尼和曲美替尼联合治疗可促进单核细胞来源的树突状细胞(moDCs)的成熟，而后者也依赖于ERK信号转导。在BRAFV600E阳性的恶性肿瘤患者中，用达拉非尼和曲美替尼治疗时，ERK抑制免疫细胞的作用可能导致发热反应。除了发热，在一些病例报告中，这些药物与一些风湿病的诊断相关提供了ERK抑制和自身免疫之间有趣的联系。　　

　　在这里，我们报告了一例BRAFV600E阳性肺腺癌患者，在开始达拉非尼dabrafenib和曲美替尼靶向治疗后不久被诊断为肉芽肿性多血管炎(GPA)。详情请扫码咨询：