曲美替尼Trametinib抑制MDSC的临床相关性

　　为了解剖曲美替尼治疗抑制M-MDSCs动员的机制，我们结合GM-CSF和IL-6刺激骨髓细胞的骨髓生成。回顾我们的体内观察，曲美替尼以剂量依赖的方式显著抑制M-MDSCs的扩张。用曲美替尼治疗后，PMN-MDSCs的扩张也减少了，尽管其程度远小于M-MDSCs，这进一步支持了曲美替尼对单核系骨髓细胞动员的优先抑制作用。当使用brpkp110条件培养基从骨髓中分化MDSCs时，观察到类似的抑制作用，该系统可以有效促进MDSCs的扩张，从而抑制T细胞的增殖。　

　　单独的MEK抑制剂(AS-703026)和ERK抑制剂(SCH772984)也显示出对brpkp110条件培养基培养的骨髓M-MDSC分化的剂量依赖性抑制，证实了这种作用并不局限于曲美替尼。我们证实，在brpkp110条件培养基培养的骨髓培养中，曲美替尼在早期和晚期都取消了MEK信号。重要的是，我们研究了曲美替尼是否通过细胞毒性作用抑制骨髓祖细胞的扩张。　

　　尽管有小幅增长的百分比死细胞收集MDSC扩张后，从文化的存在trametinib，它在更早的时间点没有被观察到，这是不足以解释在活细胞显著减少MDSC扩张与年底trametinibh。在曲美替尼中培养4小时的体外源MDSCs的凋亡也没有增加。这些结果表明，阻断MEK信号通路可能会阻止前体细胞的分化，而不是增加MDSCs前体细胞的凋亡。　　

　　为了支持曲美替尼抑制MDSC的临床相关性，我们接下来获得了7个不同的肺癌部分肋骨切除术患者的骨髓分离物，并通过GM-CSF和IL-6培养诱导MDSC扩增。尽管与小鼠骨髓相比，在这些培养中观察到更多样化的髓系细胞群体，但CD14+CD15intHLA-DR−/低cd11b+CD33+未成熟髓系细胞群体(对应于M-MDSCs)可重复扩张。在我们的小鼠骨髓和体内实验中，曲美替尼优先诱导CD14+CD15int细胞的剂量依赖性减少，在所有患者样本中均得到一致观察。　　

　　为了将我们的观察扩展到曲美替尼的临床应用，我们分析了曲美替尼联合达拉非尼治疗前后患者活检的brafv600突变黑色素瘤病变的公开基因表达数据。我们发现处理后与M-MDSCs相关的两个基因IL4R和VNN2显著下降。IL-4Rα的高表达与肿瘤患者M-MDSCs的免疫抑制能力相关，而VNN2(也被称为GPI-80或Vanin-2)的表达已被报道在免疫抑制CD14+HLA-DR−/低MDSCs上。　　

　　事实上，我们证实了CD14+CD15intHLA-DR-/low细胞在我们培养的细胞中扩增表达VNN2，而CD14-CD15highHLA-DR-/low细胞缺乏表面VNN2。因为基因表达数据之后，我们分析了肿瘤病变进展trametinib/dabrafenib治疗，因此一旦获得性耐药肿瘤细胞，减少M-MDSC相关基因可能表明肿瘤cell-independentBRAF/MEK活动抑制，表明trametinib可能减少M-MDSCs在人类患者。　

　　综上所述，这些结果表明，曲美替尼Trametinib通过抑制髓系前体中的Ras-MAPK通路，不成比例地减少了小鼠和人类中未成熟M-MDSCs的动员。这可能解释了体内外周和肿瘤床中M-MDSCs积累减少的原因，并提示了一种新的机制可能有助于曲美替尼在人类患者中的抗肿瘤活性。详情请扫码咨询：