达拉非尼和曲美替尼联用可增加心血管毒性

　　BRAF和MEK抑制剂（BRAF / MEKi）是原癌基因BRAF突变的转移性不可切除黑色素瘤的靶向治疗。与单药治疗相比，达拉非尼和曲美替尼联用可增加心血管毒性。该病例报告记录了这种联合治疗引起的4级心脏治疗对心包积液和心脏压塞的新出现的不良反应。

　　一名2015年出现的52岁男性左腹股沟恶性黑色素瘤需要广泛的局部切除，浅表和深部腹股沟淋巴结清扫术。淋巴结阳性为残留恶性黑色素瘤。用计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描（PET）扫描成像记录了临床III期不可切除的黑色素瘤，BRAFV600E突变的分子病理学呈阳性。包括乳酸脱氢酶在内的生化参数均在正常范围内。他没有合并症或潜在的自身免疫性疾病。开始使用ipilimumab（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂）治疗。

　　在开始使用ipilimumab时（3 mg / kg，每3周一次），有左下肢浮肿的迹象。多普勒成像证实左小隐隐静脉闭塞性血栓，为此他接受了低分子量肝素治疗。在2015年3月30日至6月4日之间，他完成了ipilimumab的4个周期。他唯一的抱怨是间歇性的轻度红斑性斑丘疹。2015年7月6日重复进行PET扫描显示疾病进展。治疗从2015年8月10日开始转用达拉非尼和曲美替尼联合治疗，但由于在6周的时间内体重显着增加27公斤，因此在2周后停药。

　　伴随着严重的外周水肿，他在2015年8月31日通过超声心动图证实了心包积液，但由于药物治疗或停用达拉非尼和曲美替尼，并没有改善。重复超声心动图检查发现心包积液增加，他于2015年9月25日因心脏压塞入院，需要进行心包穿刺术排出了750 mL心包渗出液。细胞病理学对恶性肿瘤是阴性的，并且培养物是无菌的。自身免疫病原学检查为阴性。他接受了类固醇和利尿剂的治疗，反应良好。

　　考虑了迟发性自身免疫性心包炎和心脏压塞的可能性，并归因于伊立木单抗的免疫相关不良事件，该不良事件通过使用皮质类固醇迅速解决。联系了达拉非尼和曲美替尼的生产商，以确认以前没有联合疗法治疗心包积液的报道。

　　在心脏评估报告为正常后，于2015年11月20日重新开始使用达拉非尼和曲美替尼的治疗。但是，于2015年12月27日因心包积液的再治疗而中断。需要心包窗，活检报告为非特异性慢性炎症。心包液分析显示无菌渗出液，无恶性证据。不幸的是，在此住院期间，心包窗关闭，需要进行VATS才能进行重复的心包切开术，引流了1.5 L的液体。他发展为室间隔性心律不齐，对胺碘酮治疗有反应。随后的超声心动图显示射血分数为61％。109μmol/ L的肌酐由于持续服用利尿剂而使肾功能轻度受损。

　　自2016年1月15日起，再次进行了达拉非尼和曲美替尼联合治疗的试验，但由于心包积液和周围水肿的迅速累积，在2周后终止。随后，他从2016年1月开始以1 mg / kg的剂量接受4个周期的ipilimumab的治疗，从2016年5月开始每3周仍以2 mg / kg的剂量接受pembrolizumab的治疗。2018年4月进行的CT扫描确实显示了新的5毫米肺结节的疾病进展在右上叶。

　　经验教训：

　　这是达拉非尼和曲美替尼引起的心包积液和心脏压塞的首次文献报道。BRAF / MEK抑制剂的心脏毒性很少见，但临床医生必须监测治疗中出现的不良反应。

　　对黑素瘤中原癌基因B-RAF（BRAF）突变的认识为我们提供了靶向治疗。已批准将BRAF和MEK抑制剂用于单药治疗和联合治疗。在BREAK临床试验中发现，达拉非尼作为单一药物并未显示出明显的心血管毒性。据报道，曲美替尼可引起高血压，外周水肿和心肌病，这归因于MAPK途径的心脏保护功能的抑制。联合治疗增加了心血管毒性，导致射血分数降低，肺栓塞，心肌病，高血压和低血压。微信扫描下方二维码了解更多：