达拉非尼Dabrafenib和维拉非尼的区别

　　达拉非尼（Dabrafenib）和维拉非尼都是选择性的1型BRAF抑制剂，在BRAFV600E转移性黑色素瘤中已证明具有疗效。它们具有许多属性，包括临床活性和分类毒性。但是，两种药物之间在RAF激酶抑制，毒性以及非V600EBRAF黑色素瘤和脑转移活性的前瞻性证据方面存在差异。

　　选择性抑制RAF激酶和MTD

　　维拉非尼和达拉非尼对BRAFmut的选择性高于其他激酶，包括BRAFwt。维拉非尼对CRAF的抑制作用（IC50 48 nM）和BRAFV600E（IC50 31 nM）具有相似的效力，而达拉非尼对CRAF的抑制作用较弱（IC50为5 nM，而BRAFV600E为0.6 nM）。为CRAF和BRAF IC50的比率V600E与用于BRAF相比重量分别为0.5和0.3，对于威罗菲尼，分别和0.4和0.05，对于达拉非尼，表示达拉非尼是BRAF的更具选择性的抑制剂V600E比维拉非尼。此外，达拉非尼对BRAFV600E和BRAFV600K的抑制作用相似。达拉非尼在I期临床试验中未达到MTD，其治疗剂量基于下一个较高剂量水平（200 mg BID）下药物暴露，临床反应和MAPK抑制的最小增加。维拉非尼在其I期试验中达到了MTD（960 mg BID），在下一个更高的剂量水平（1120 mg BID）下，六名患者中的四名（3级皮疹和关节痛）出现了4种不可接受的毒性。

　　非V600E BRAF黑色素瘤患者的疗效

　　维拉非尼仅在BRAFV600E患者中进行了前瞻性研究，因为用于定义研究条目的辅助诊断测试（cobas 4800）对BRAFV600E突变高度敏感且具有特异性。在维罗非尼治疗的BRAFV600K黑色素瘤中，关于反应率，PFS和OS的确切结论无法得出明确的结论，因为在II期和III期试验中被归类为BRAFV600K的患者人数很少。正在评估具有非V600E外显子15BRAF突变的患者中维罗非尼活性的临床试验。达拉非尼已在非V600E中进行了前瞻性测试BRAF基因型在I和II期试验中有充分的证据证明其在BRAFV600K黑色素瘤中的活性。

　　对BRAFV600E黑色素瘤患者的疗效

　　由于尚未进行头对头试验，因此难以比较达拉非尼和维拉非尼在BRAFV600E黑色素瘤患者中的相对临床疗效。此外，有关PFS和OS的成熟结果数据目前仅适用于维拉非尼的。从现有数据来看，似乎每种药物的试验都包括具有相似疾病特征的患者。基于此，可以进行粗略的比较，这些结果表明这些药物在BRAFV600E中具有相似的缓解率（大约50％）耐心。达拉非尼和维拉非尼的III期试验在早期（分别为5.1和5.3个月）报告了相似的PFS结果。维拉非尼的的PFS中位数为6.9个月，尚未报道达拉非尼治疗患者的成熟PFS数据。

　　颅内活动

　　达拉非尼已证明具有颅内活性，I和II期试验数据支持其在患有脑转移的BRAFV600E和BRAFV600K患者中的临床疗效。维拉非尼有望表现出相似的颅内活性。但是，目前，结果仅来自于BRAFV600E患者的小型I期研究。一项针对cobas阳性（BRAFV600E）黑色素瘤患者的更大的II期研究正在进行中。

　　毒性

　　达拉非尼和维拉非尼的的试验显示毒性发生率存在差异。两种药物均发生皮疹，皮疹，角化过度，cuSCC和KA等皮肤毒性，但据报道达拉非尼发生的毒性较小。值得注意的是，cuSCCs在维拉非尼的的患者中占19％，在达拉非尼的患者中仅占5％。维拉非尼的可能以较高的比率和等级出现其他毒性，例如关节痛和疲劳。药物特异性毒性包括维莫非尼引起的光敏性和肝炎，达拉非尼引起的发热。3两种药物都需要降低剂量或因毒性而中断治疗，大约需要30％–40％，只有极少数患者接受了这两种药物的治疗，由于毒性而永久终止治疗。

　　维拉非尼比达拉非尼出现类毒性的发生率更高，可能是由于以下几个原因：药物剂量的差异（维拉非尼的给药剂量比MTD低一个水平，而达拉非尼的MTD未知）；RAF抑制剂效能（BRAFmut和CRAF）；皮肤病变的组织病理学评估（仅在维罗非尼的I和II期研究中进行集中评估）；毒性分类和报告；以及参与研究的不同地理人群（例如，紫外线暴露的差异会影响固有的cuSCC风险）。对皮肤毒性机制（尤其是cuSCC）的分析表明，BRAFwt在BRAF细胞中，BRAF抑制剂会导致RAF二聚体形成，从而导致通过CRAF发出信号，特别是在具有上游突变的那些中，例如RAS。研究表明，BRAF抑制剂切除的患者的良性和恶性（cuSCC）增生性病变中HRAS频繁发生突变，而NRAS程度较小，其发生率高于未使用抑制剂治疗的患者。

　　发热是达拉非尼所见的一种特殊毒性，可能对类固醇有反应。达拉非尼相关发热的潜在机制了解甚少，需要进一步研究。维拉非尼的会发生光敏性，尽管紫外线暴露量很少，但仍可能发展出来，并且通常是造成高发病率的原因。跨过相I-III期临床试验用威罗菲尼，光敏性发生在40％-50的患者（所有等级）％，和3％为3级的唯一达拉非尼试验报告光敏反应是III期研究，其中3％的患者具有低度毒性，没有3级事件。在达拉非尼的I期和II期试验中未报告光敏性，因此被认为是维拉非尼的特异的毒性。

　　肝炎是似乎对维罗非尼具有特异性的另一种毒性。达拉非尼的任何试验均未报道。在维拉非尼II期研究中，有17％的患者肝酶升高，而在10％的患者中，肝酶水平达到3级或更高，从而导致所有情况下的剂量减少或永久停药。现在达拉非尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。