达拉非尼和曲美替尼治疗间变性甲状腺癌

　　我们报告了达拉非尼（BRAF抑制剂）和曲美替尼（MEK抑制剂）联合疗法在BRAFV600E突变型间变性甲状腺癌，罕见，侵袭性和高度致死性恶性肿瘤，患者预后较差且无全身疗法的临床疗效方面的疗效和安全性。

　　在这个II期开放标签试验中，患有预定义的BRAFV600E突变的恶性肿瘤患者每天接受两次达拉非尼150 mg，每天一次接受曲美替尼2 mg，直到出现不可接受的毒性，疾病进展或死亡。主要终点是研究者评估的总体缓解率。次要终点包括反应持续时间，无进展生存期，总体生存期和安全性。

　　结果：

　　可评估16例BRAFV600E突变型间变性甲状腺癌患者（中位随访时间为47周；范围为4至120周）。所有患者均已接受过放射治疗和/或手术，其中6位已接受过全身治疗。确认的总体缓解率为69％（16例中有11例； CI为95％，从41％到89％），并且有7例正在进行中。由于缺乏事件，没有达到中位反应持续时间，无进展生存期和总体生存期，据12个月估计分别为90％，79％和80％。安全人群由100位患者组成，他们被纳入了7种罕见的肿瘤组织学。常见的不良事件是疲劳（38％），发热（37％）和恶心（35％）。未检测到新的安全信号。

　　结论：达拉非尼加曲美替尼是第一个被证明对BRAFV600E突变的间变性甲状腺癌具有强大的临床活性且耐受性良好的方案。这些发现代表了该孤儿疾病的有意义的治疗进展。

　　这项研究表明，BRAF和MEK联合抑制对患有局部晚期或转移性BRAFV600E突变ATC的患者具有强大的临床活性。达拉非尼联合曲美替尼联合治疗的总确诊率为69％，独立审查后报告了相似的结果。反应通常发生在治疗过程的早期。在治疗的前8周内，完整的缓解者已解决了多个肺转移的问题。反应也是持久的，Kaplan-Meier对12个月的反应持续时间估计为90％。此外，Kaplan-Meier 12个月的总生存率估计为80％，相对于该患者群体的20％至40％的历史记录率而言，这是非常显着的。尽管该研究评估了少数患者，并且由于有限的样本可得性和BRAF突变分析的优先级而未进行病理的独立确认，但这些结果仍值得注意，因为该稀有患者对有效疗法的需求未得到满足人口。这些结果需要其他临床研究的证实，尽管鉴于患者人群的稀少性和临床平衡的丧失，在这种情况下进行随机试验具有挑战性。

　　转基因小鼠模型支持驱动ATC肿瘤进展的获得性突变的疾病模型。所述的采集BRAF甲状腺组织中V600E突变足以引发甲状腺癌，随后p53缺失驱动进展到高品位癌与病理特征是与ATC一致。在BRAFV600E和TP53中具有甲状腺特异性突变的转基因小鼠发展出致命的，分化差的甲状腺肿瘤，表现出局灶性坏死，局部浸润和远处转移。用BRAF抑制剂PLX4720治疗这些小鼠可提高生存率，但没有肿瘤消退或MAPK信号通路抑制的证据。由于ATC对BRAF抑制的抗性可能涉及上游受体酪氨酸激酶信号转导的重新激活，因此假设同时发生下游MEK抑制可产生更完整的MAPK途径阻断。实际上，与单独使用PLX4720相比，PLX4720加上MEK抑制剂PD0325901导致ATC小鼠的肿瘤消退增强，存活率提高，四只小鼠中的三只完全反应。这些实验证实，BRAF和MEK的联合抑制作用可在小鼠ATC肿瘤中实现更完全的MAPK阻断和增强的抗肿瘤作用。

　　临床数据还表明，BRAF抑制剂单一疗法在BRAFV600E突变型ATC中具有中等的临床活性。在一项针对BRAFV600突变的，不依赖组织学的非黑色素瘤的II期篮子研究中，使用BRAF抑制剂vemurafenib治疗7例患有BRAFV600E突变的ATC的患者，产生了一个完全缓解和一个部分缓解，总缓解率为29％。两种反应都是持久的，进展时间为11.5个月，完全反应持续12.7个月。与对BRAF抑制剂单一疗法的这种适度反应相反，达拉非尼联合曲美替尼治疗16例BRAFV600E-突变型ATC产生了明显更高的响应率。这些发现与在BRAFV600突变型黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中发现的结果相似，与BRAF相比，BRAF和MEK的联合抑制导致反应，无进展生存期和总体生存期显着增加抑制剂单一疗法。微信扫描下方二维码了解更多：