v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B(BRAF)突变通常在乳头状和间变性甲状腺癌中发现,与野生型相比预后更差。在乳头状甲状腺癌细胞系和异种移植物中的BRAF抑制作用抑制增殖并降低下游磷酸化。我们的目标是分析选择性BRAF抑制剂达拉非尼(dabrafenib)在转移性BRAF突变型甲状腺癌患者中的安全性和有效性。
方法:我们介绍了一项更大的1期研究中招募的BRAF突变型甲状腺癌患者的子集,其主要结果在其他地方已有报道。
结果:14名患者与BRAFV600E-突变体甲状腺癌患者,其中13人(93%)的曾接受之前放射性碘。中位治疗时间为8.4个月,七名(50%)患者接受了≥10个月的治疗。最常见的与治疗相关的不良事件是皮肤乳头状瘤(n= 8,57%),角化过度(n=5,36%)和脱发(n=4,29%),所有这些均为1级。 ≥3级的相关不良事件包括4级脂肪酶升高和3级淀粉酶升高,疲劳,发热性中性粒细胞减少和皮肤鳞状细胞癌(n= 1)。观察到四(29%)部分反应,九(64%)例患者至少降低了10%。9.3个月的缓解时间后,只有一名缓解者在使用研究药物时进展。其他三名应答者未进展,应答持续时间分别为4.6 +,10.4 +和21.4+个月。研究完成时有七名(50%)患者没有进展,中位无进展生存期为11.3个月。
结论:BRAF突变的分化型甲状腺癌患者对达布拉非尼具有良好的耐受性,并产生持久的反应。
达拉非尼是一种有效的ATP竞争性BRAF激酶抑制剂,在激酶组筛选,细胞系和异种移植物中对突变型BRAF具有选择性。我们对患有晚期实体恶性肿瘤的患者进行了达拉非尼的1期研究。达拉非尼在除甲状腺癌以外的其他肿瘤中的研究设计以及药代动力学,药效动力学和功效数据在其他地方已有报道。在本文中,我们报告了达拉非尼在晚期甲状腺癌患者亚组中的安全性和抗肿瘤活性。
我们报告的最大的一组详细的有效性和安全性结果BRAF-有选择性的BRAF抑制剂治疗的突变甲状腺癌患者。我们的研究结果表明,达拉非尼在转移性放射性碘难治性BRAF突变型甲状腺癌患者中具有良好的临床活性,有29%的缓解率,有64%的患者肿瘤大小至少减少了10%。
在这项研究中观察到的抗肿瘤活性证实了甲状腺癌的临床前模型,这表明选择性靶向突变体BRAFV600E将抑制细胞增殖,降低下游MEK和ERK的磷酸化,诱导G阻滞,并改变参与该基因的基因的表达。 G-S细胞周期过渡的控制。类似于BRAF突变的黑色素瘤细胞在体外表现出致癌基因成瘾的特征,这些数据表明BRAF突变的甲状腺癌细胞可能依赖于活化的BRAF来维持细胞的存活和生长。
这项研究扩展了以前用于治疗BRAF突变型甲状腺癌的选择性BRAF抑制剂的非常有限的临床经验。在选择性BRAF抑制剂vemurafenib的人类首次1期临床试验中,在3例甲状腺乳头状癌患者中观察到了抗肿瘤活性,其中包括一名患者持续8个月的客观反应(无进展生存期12个月) ,其他两个病人分别是11个月和13个月。
与本研究中用BRAF抑制观察到的抗肿瘤活性相反,MEK抑制单一疗法作为靶向MAPK途径的策略仅取得了一定的成功。尽管MEK抑制剂的临床前研究表明在BRAF突变的甲状腺细胞系和异种移植物中可有效抑制增殖和肿瘤生长,但MEK抑制剂单一疗法的临床试验尚未证明在甲状腺癌中有很强的应答率。但是,最近的一项研究表明,MEK抑制剂selumetinib可以在碘难治性甲状腺癌患者亚组中产生碘摄取和retention留的临床意义的增加。
重要的是,达拉非尼具有良好的耐受性,并导致大部分轻度,可控制的毒性。甲状腺癌患者的不良反应与母体研究相似。大多数个体与治疗有关的增生性皮肤病如乳头状瘤和角化过度是与治疗相关的常见的不良事件。微信扫描下方二维码了解更多:
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