低剂量曲美替尼与高剂量曲美替尼trametinib耐受性哪个更好

　　这是第一个临床研究评估联合FAK和MEK抑制剂与癌症的受试者。联合治疗的临床前研究证明了在几种类型的肿瘤，包括间皮瘤，协同活性，为评估这种联合治疗提供了理由。　　

　　我们采用自适应设计，允许同时评估多个剂量水平，从GSK2256098 MTD的50%和曲美替尼推荐剂量的50%开始。12个dlt在第一剂量水平要求剂量降低。最初，我们认为过度毒性是由于信号转导通路的重叠作用造成的。然而，药代动力学分析显示，当与GSK2256098共给药时，曲美替尼的全身暴露出乎意料地高。剂量归一化后，曲美替尼联合GSK2256098治疗组的几何平均Cmax和AUC比单用曲美替尼治疗组高2- 4倍。我们的数据还表明，与单药tmax相比，曲美替尼联合GSK2256098可能会有轻微的tmax延迟。GSK2256098的药代动力学不受曲美替尼的影响，与以前的单药治疗研究的药代动力学相似。　　

　　曲美替尼主要通过单独去乙酰化(非cyp介导)、单氧合或与葡萄糖醛酸化生物转化途径联合代谢。虽然起作用的酶尚未确定，但脱乙酰可能是由水解酯酶介导的，如羧酸酯酶或酰胺酶。GSK2256098与曲美替尼的药代动力学相互作用机制尚不完全清楚，但体外研究发现，GSK2256098通过抑制人羧酸酯酶(如hCES1b、hCES1c、hCES2)和潜在的其他酯酶来抑制曲美替尼的去乙酰化(GSK资料档案)。曲美替尼血浆水平升高可能是其代谢途径受到抑制的结果。GSK2256098似乎也影响了曲美替尼的吸收，基于本研究中与曲美替尼单药治疗的历史数据相关的tmax延迟。　　

　　有几种策略被用来确定联合使用的抗癌药物的剂量。虽然使用活性更强的药物的MTD并不断滴定研究用的药物直到确定MTD是很诱人的，但当前研究中的这种方法可能会导致危及生命的AEs。幸运的是，通过下调曲美替尼的剂量，确定了低曲美替尼/高GSK2256098和高曲美替尼/低GSK2256098组合的MTDs。这些剂量的临床浓度在与这两种化合物的体外gIC50和dEC50相关的范围内。　　

　　除了初始剂量水平，联合用药的总体安全性是可以接受的。值得注意的是高剂量GSK2256098/低剂量曲美替尼MTD较低剂量GSK2256098/高剂量曲美替尼耐受性更好。　　

　　本研究结果显示，在降低FAK水平方面，GSK2256098 +曲美替尼联合治疗与早期GSK2256098单药治疗的效果几乎相同。加用曲美替尼没有显示出任何临床相关的益处。药效学研究表明，GSK2256098在评估剂量下抑制pFAK。一项早期的GSK2256098单药治疗研究同样发现，梅林阴性间皮瘤患者的PFS长于梅林阳性间皮瘤患者。　　

　　Meerang等人在两组独立的间皮瘤患者中报告说，与高梅林表达的间皮瘤患者相比，低梅林表达的肿瘤较差的复发自由和较差的总生存率相关。尽管Merlin低表达是间皮瘤患者的一个负面预后因素，但我们的结果表明，当使用GSK2256098.18时，无Merlin表达或低Merlin表达的间皮瘤患者比Merlin阳性患者的治疗持续时间更长。这些最新的研究结果证实了之前单独使用GSK2256098的研究结果。　　

　　与Merlin阳性间皮瘤肿瘤相比，在Merlin阴性间皮瘤中，FAK抑制的作用更大，这与表明间皮瘤细胞系中Merlin失活与FAK通路的侵袭性和上调有关的数据一致。　　

　　总之，我们确定了用于未来临床研究的GSK2256098/曲美替尼trametinib组合的MTDs。然而，在这些患者中，这种联合治疗的疗效支持有限。我们还强调了在Ib期剂量递增联合研究中，即使在未预料到研究药物之间的药代动力学相互作用的情况下，药代动力学监测和仔细选择起始剂量的重要性。详情请扫码咨询：