曲美替尼mekinist的药代动力学介绍

　　曲美替尼（mekinist）通过非细胞色素（CYP450）介导的机制代谢，该机制主要涉及单独通过水解酶或与葡萄糖醛酸化结合的脱乙酰基作用，因此报道的药物-药物相互作用非常有限。在临床相关浓度下，曲美替尼不是CYP酶，顶端外向转运蛋白，P-糖蛋白，乳腺癌抗性蛋白（BCRP），肝吸收转运蛋白有机阴离子转运多肽OATP1B1和OATP1B3的底物。

　　根据体外研究，曲美替尼在临床浓度下可能抑制CYP2C8并诱导CYP3A4。因此，应避免与CYP3A 4和CYP2C8底物或被这些酶大量代谢的底物共同给药。已知达拉非尼是CYP2C8和CYP3A4的底物。每天两次与2mg剂量的曲美替尼和150 mg达拉非尼一起给药时，与单独使用任何一种药物相比，达拉非尼的AUC均增加23％，而曲美替尼的AUC没有任何变化，这表明曲美替尼对达拉非尼的清除具有较小的抑制作用。然而，如达拉非尼不是常规在耐受剂量的组合的最后推荐的每日给药的最大给药保持相同。

　　曲美替尼是MEK两种同工型的变构激酶抑制剂。曲美替尼直接结合未磷酸化的MEK1和MEK2，并以0.7-0.9 nmol/L的最大半数抑制浓度（IC50）抑制其激酶活性。当针对98种以上的其他激酶进行测试时，它选择性地抑制MEK 1和2，而没有任何抑制作用。此外，它可逆地抑制了RAF介导的磷酸化，从而抑制了下游ERK信号传导活性。磷酸化的ERK，Ki-67的抑制和p27的增加被用作MEK抑制剂活性的生物标记。

　　曲美替尼在BRAFV600E黑色素瘤，HT-29结肠癌和其他癌细胞系中诱导磷酸化MEK的快速和持续去磷酸化，并在裸鼠的异种移植肿瘤中持续抑制肿瘤生长。在每天2mg的标准剂量下，曲美替尼在肿瘤生物标志物中产生剂量依赖性变化，其中磷酸化ERK的抑制作用中位数变化为30％，Ki67的抑制作用为54％，p27的上升为83％。

　　与其他MEK抑制剂相比，曲美替尼具有不同的MEK结合亲和力。曲美替尼对MEK1 / 2（IC50 = 0.7nM）的结合亲和力低于考美替尼（IC50 = 4.2 nM）。同样，与野生型（IC50 = 0.31–10 nM）黑色素瘤细胞系相比，曲美替尼对BRAF（IC50 = 0.3–0.85 nM）和NRAS突变细胞系（IC50 = 0.36–0.63 nM）也显示出不同的高敏感性。现在曲美替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。