曲美替尼(Trametinib)治疗胆道癌的安全性

　　基于吉西他滨的治疗仍然是尚未建立二线治疗的胆道癌（BTC）患者的主要治疗手段。BTC患者MAPK途径的异常激活表明其在BTC中的重要作用。曲美替尼（Trametinib）是一种强效的，高选择性，变构非竞争性抑制剂MEK1 /MEK2。在该阶段II一个开放标记，单组研究中，我们调查的疗效和在日本患者曲美替尼的安全与先进BTC难治基于吉西他滨的疗法。所有患者每天口服一次口服曲美替尼2 mg，直至疾病进展（PD），死亡或不可接受的毒性。主要目的是确定12周非PD率。次要评估包括安全性，无进展生存期（PFS），总生存期和总缓解率。靶向外显子组测序用于鉴定对曲美替尼单药治疗的敏感性或耐药性的生物标志物。

　　入选了20例胆囊癌（40％），肝内（25％）或肝外（30％）胆管癌，和壶腹壶腹癌（5％）癌（中位年龄为61.5岁）。第12周的非PD率为10％（95％置信区间1.2-31.7）；它没有达到25％的阈值率。PFS中位数为10.6周（95％置信区间为4.6-12.1），一年总生存率为20.0％。疾病稳定PD分别在13例（65％）和7例（35％）患者中观察到。没有新的安全信号报告。尽管未达到主要终点，但在一名具有六个体细胞变异的患者中观察到PFS延长，包括ARID1A中同义NF1外显子12剪接变异和功能丧失变异。必须努力了解反应性突变和对靶向疗法的敏感性。

　　所有患者均经历至少一种AE。常见的药物相关不良事件是痤疮皮炎（n = 15，75％），口腔炎（n = 6，30％），疲劳（n = 5，25％）和血肌酸磷酸激酶升高（n = 5， 25％）。报告的大多数不良事件的严重程度为2级或3级。十二名（60％）和三名（15％）患者分别报告了3级和4级AE。没有5级不良事件的报道。与药物相关的3级AE包括血肌酸磷酸激酶增加（n = 2，10％），痤疮性皮炎，皮疹，视网膜动脉闭塞，食欲下降，药物性肝损伤和肝功能异常（n = 1，5％每个）。4级不良事件包括血小板计数减少和血液胆红素和淀粉酶水平升高；但是，这些事件与研究治疗无关。

　　总体而言，研究期间有16名患者（占80％）死亡。死亡的主要原因是疾病进展。没有致命SAE的报道。13例患者中报告了非致命性SAE（65％）。与研究治疗相关的非致命性SAEs报道了4例（20％）：脉络膜视网膜病变，视网膜脱离，肝功能异常和视网膜动脉闭塞。四名患者（20％）由于不良事件而终止研究治疗，其中药物性肝损伤，肝功能异常和视网膜动脉阻塞被认为与研究治疗有关。分别有15（75％）和10（50％）患者报告了导致剂量中断和剂量降低的不良事件。4例患者（20％）因AE而终止研究治疗，其中药物性肝损伤，肝功能异常和视网膜动脉阻塞被认为与研究治疗有关。

　　本研究的主要终点，即第12周的非PD率未达到统计学意义。尽管未达到主要终点，但一名患者观察到PFS延长。迄今为止，总体安全性与曲美替尼（Trametinib）单药治疗相当。鉴于下一代测序可评估的活检数量有限，因此尚不清楚在PR受试者中鉴定出的PIK3CB，NOTCH2，ARID1A和NF1突变的重要性。但是，必须努力了解这些突变的作用以及对BTC中曲美替尼或其他靶向疗法的敏感性。微信扫描下方二维码了解更多：