曲美替尼(trametinib)治疗晚期实体瘤的安全性

　　这项Ib期试验研究了pan-PI3K / mTOR抑制剂，GSK2126458（GSK458）和曲美替尼（trametinib）联合治疗晚期实体瘤患者的安全性，耐受性和推荐的2期剂量。

　　患者和方法：

　　晚期实体瘤患者接受基于区域3 + 3设计的递增剂量的GSK458（每天一次或两次，连续或间断）和曲美替尼剂量以确定最大耐受剂量（MTD）。评估包括监测不良事件和反应，以及评估药代动力学（PK）措施。收集档案组织和循环的游离DNA样品，以评估PI3K和RAS途径中反应的生物标志物。

　　结果：

　　57例患者被纳入连续给药组，12例患者进入间歇性BID给药组。建立了两个MTD用于每日连续给药：2 mg GSK458与1.0 mg曲美替尼或1.0 mg GSK458与1.5 mg曲美替尼；在间歇给药组中未确定MTD。最常见的不良事件是皮疹（74％）和腹泻（61％）。由于不良事件导致的剂量中断发生在42％的患者中。没有观察到明显的PK相互作用。1名患者获得部分缓解，12名患者病情稳定> 16周。在70％的患者中检测到RAS / RAF / PI3K突变，但在应答和突变状态之间未发现任何模式。

　　安全性和有效性评估：

　　在第1、8、15、29、43天，然后每4周对患者进行安全性评估。临床监测包括常规化学，血液学，生命体征，超声心动图（每月），心电图，体格检查，眼科检查（根据需要先进行基线检查）和根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）标准进行的AE评估（ 4.0版）。其他安全性评估包括每日家庭指尖血糖，对空腹血糖和胰岛素水平，血红蛋白A1C，1，5-脱水葡萄糖醇，C肽，空腹血脂和肌钙蛋白的间歇性监测。剂量限制毒性（DLT）定义包括4级血液学毒性或发热性中性粒细胞减少症，以及大多数3级非血液学毒性发生在治疗的前28天。例外情况包括3级或更严重的恶心，呕吐，腹泻，粘膜炎/食管炎，在48小时内对标准支持治疗有反应，电解质紊乱在24小时内对矫正有反应，并且无症状3级高血压可通过添加来适当控制最多两种其他降压药。其他DLT标准包括3级皮疹，尽管进行了最佳支持治疗或在重新开始治疗后仍需要降低剂量，但7天内仍未改善至2级以下皮疹； ALT> 3倍正常上限（ULN），同时胆红素> 2 ×ULN，在7天内确认射血分数绝对下降至低于正常下限，且比基线下降> 10％，由于毒性而无法接受≥75％的预定剂量，或在研究人员和医疗监督员的判断下超过28天发生的2级或更高毒性。MTD定义为在治疗的前28天内，≤1/ 6的患者经历DLT的最高剂量。根据临床评估和RECIST 1.1标准，在第6周通过CT / MRI评估抗肿瘤效果，然后每8周评估抗肿瘤效果。

　　结论：由于皮肤和胃肠道相关的毒性，GSK458加上曲美替尼的耐受性差。尽管PI3K / RAS途径驱动的肿瘤富集，但反应却极少，这可能是由于重叠的毒性阻止了足够的剂量暴露。微信扫描下方二维码了解更多：