达拉非尼加曲美替尼治疗的益处

　　对COMBI-d进行的为期3年的里程碑式分析代表了任何3期BRAFi / MEKi联合治疗试验的最长随访时间，并提供了证据表明，达拉非尼加曲美替尼可以在一部分先前患有达拉非尼加曲美替尼的患者中获得长期的临床益处和耐受性未经治疗的BRAFV600E / K突变转移性黑色素瘤。重要的是，这些发现并不支持这样的想法，即大多数有丝分裂原活化的蛋白激酶抑制剂治疗的患者由于继发性耐药而迅速发展恶化。在3年的里程碑期，尽管12％的单药治疗患者接受达拉非尼加曲美替尼交叉治疗，但D + T仍显示出优于达拉非尼单药治疗的优势（PFS：22％vs 12％； OS：44％vs 32％）。此外，许多存活3年的患者仍接受达拉非尼加曲美替尼治疗。

　　在该大型3期临床试验中报告的达拉非尼加曲美替尼的3年OS（44％）证实了随机2期BRF113220试验中较小的相应患者亚组的初步结果（3年OS，38％）。更广泛地说，当前分析中观察到的存活率与BRAFV600突变型黑色素瘤中D + T的先前发现一致，因为此处报告的2年OS（52％）与随机3期COMBI-v报告的相似。研究（51％），以及跨注册试验的汇总分析（53％）。在这种在转移性黑色素瘤中具有显着活性的多种药物的时代，这些疗法的可用性可能会混淆临床试验OS的结果。

　　在此分析中，在接受任何进展后的全身治疗的患者中，达拉非尼加曲美替尼和单药治疗组之间后续抗PD-1的使用率相似，单药治疗组中随后ipilimumab治疗的发生率在数值上更高用达拉非尼加曲美替尼组。因此，在本研究中观察到的达拉非尼加曲美替尼的3年OS可能主要归因于这种组合。

　　随访时间更长的达拉非尼加曲美替尼的安全性与以前的分析相似，与BRAFi单药治疗相比，该组合与减少与丝裂素活化的蛋白激酶途径的反常激活有关的毒性相关。发热仍是达拉非尼加曲美替尼常见的AE。但是，已经证明可以控制发热。关键的不良事件的发生率并没有随其他随访（包括发热和继发性恶性肿瘤）而发生很大变化，这与最近的报道一致，即在治疗的前6个月中，达拉非尼加曲美替尼相关的不良事件的发生率最高，此后有所下降 。因此，尽管由于耐受力很差和/或继发性耐药形成的患者的消失，仍继续接受治疗并从中受益的患者可能会变得越来越偏重，但在患者中，达拉非尼加曲美替尼的长期治疗似乎耐受性良好。

　　这项分析代表了评估BRAFi / MEKi联合疗法的任何3期试验中最长的随访结果，表明在一定比例的BRAFV600突变型转移性黑色素瘤患者中，达拉非尼加曲美替尼可以实现长期生存，并且达拉非尼加曲美替尼的长期治疗是可以接受的，没有新的安全信号。这些结果支持长期使用达拉非尼加曲美替尼作为晚期BRAF患者的一线治疗策略V600突变型黑色素瘤。但是，需要一个更全面的模型，包括此处所述的临床因素以及与功效相关的分子和/或免疫标记，以进一步指导该黑素瘤人群的治疗决策（例如BRAFi / MEKi和检查点抑制剂免疫疗法测序策略）。计划对COMBI-d进行长达5年的持续随访，将进一步了解在这种情况下达拉非尼加曲美替尼可获得的收益程度。微信扫描下方二维码了解更多：