使用紫杉醇或与曲美替尼Trametinib或帕佐帕尼联用

　　背景：　　

　　晚期黑色素瘤治疗通常依赖免疫疗法或靶向突变，野生型BRAF(BRAF-wt)黑色素瘤的治疗选择很少。然而，在大多数黑色素瘤中，包括BRAF-wt，丝裂原激活蛋白激酶途径被激活。在一项II期随机和开放标签试验中，我们评估了在紫杉醇化疗中加入激酶抑制剂曲美替尼或帕佐帕尼来抑制该通路是否能改善晚期BRAF-wt黑色素瘤患者的预后。　　

　　患者和方法：　　

　　患者被随机(1:1:1)单独使用紫杉醇或与曲美替尼或帕佐帕尼联用。紫杉醇最多给予6个周期，而曲美替尼2mg和帕佐帕尼800mg每天口服一次，直到疾病进展或不可接受的毒性。参与者和调查人员被蒙住了眼睛。主要终点是无进展生存期(PFS)。主要次要终点包括总生存率(OS)和客观缓解率(ORR)。　　

　　结果：　　

　　参与者被随机分配到单独紫杉醇(n=38)、紫杉醇和曲美替尼(n=36)或紫杉醇和帕唑帕尼(n=37)。添加曲美替尼显著提高了6个月的PFS[时间比(TR)，1.47；90%置信区间(CI)1.08-2.01，P=0.04)和ORR(42%对13%；P=0.01)，但对OS无影响(P=0.25)。添加pazopanib对6个月的无进展生存率没有好处；(TR1.36；90%可信区间0.96--1.93；P=0.14)、ORR或OS。联合组毒性均增加。　　

　　结论：　　

　　在这个II期试验中，在BRAF-wt黑色素瘤的紫杉醇化疗中加入曲美替尼可以改善PFS，并显著提高ORR，但不影响OS。　　

　　虽然在治疗不能切除的转移性黑色素瘤方面取得了重大进展，但它仍然是一种致命的疾病。在BRAF突变的50%黑色素瘤中靶向异常信号的激酶抑制剂，以及与免疫检查点结合的抗体(细胞毒t淋巴细胞抗原(CTLA-4)或程序性死亡1(PD1))显示了令人惊叹的抗癌活性。然而，野生型BRAF(BRAF-wt)黑色素瘤患者的治疗选择较少，因为他们不能从BRAF抑制剂治疗中获益。　　

　　细胞外信号调节激酶(ERK)在所有黑色素瘤中都具有组成性活性，无论其突变状态为。ERK是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的一部分，该通路由上游激酶MAPK激酶(MEK)激活。通过MAPK途径激活ERK可促进黑色素瘤细胞生长并对紫杉烷化疗产生耐药性，紫杉烷化疗通过抑制凋亡产生耐药性。在临床前BRAF-wt黑色素瘤模型中，联合使用紫杉烷和MEK抑制剂可显著诱导肿瘤消退和凋亡。一项紫杉烷多西紫杉醇联合MEK抑制剂selumetinib的临床试验报告了比单独化疗更高的反应率。　　

　　Pazopanib是一种口服生物利用的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体1、2和3(VEGFR1、2、3)，血小板来源的生长受体α和β(PDGFRα和β)，以及干细胞因子受体(c-KIT)。除了其抗血管生成作用，pazopanib在临床相关剂量时抑制MEK和ERK激活。曲美替尼是一种可逆的、高度选择性的、变构的MEK1/2激活抑制剂。pazopanib和曲美替尼都可以安全地每周给予全单药剂量的紫杉醇化疗，并在早期临床研究中显示了对BRAF-wt黑色素瘤有希望的活性。　　

　　因此，我们开展了PACMELII期试验，以更好地评估在BRAF-wt不可切除或转移性黑色素瘤的紫杉醇化疗中加入曲美替尼（Trametinib）或帕佐帕尼的益处和安全性。详情请扫码咨询：