曲美替尼Trametinib在具有激活MEK1突变的组织细胞肉瘤中

　　在患有朗格汉斯细胞组织细胞增生和Erdheim–Chester病（非朗格汉斯细胞组织细胞增生的一部分）的患者中，BRAFV600E突变的患病率很高。Vemurafenib（一种BRAF抑制剂）对郎格罕氏细胞组织细胞增生症和Erdheim–Chester病患者显示出持续的疗效。1BRAF和有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）的致癌突变是相互排斥的，可能是在组织细胞肿瘤中激活RAF–MEK–ERK途径的机制。所以打算使用曲美替尼Trametinib进行下一步试验。

　　组织细胞肉瘤是非朗格汉斯细胞组织细胞增生症的一个子集，是一种罕见，侵袭性强且知之甚少的疾病，平均中位生存期为6个月。由于缺乏针对疾病的疗法，因此全身治疗包括非霍奇金淋巴瘤或肉瘤的治疗方案。3，4名患者组织细胞肉瘤和BRAFV600E突变已报道具有到威罗菲尼的响应。我们描述了一名患有组织细胞肉瘤且MAP2K1发生激活突变的患者，该患者具有完全的临床反应以及对曲美替尼，MAPK激酶（MEK）1和2抑制剂成像的反应

　　一位62岁的男子，有未经治疗的1级或2级滤泡性淋巴瘤（BCL2重排）病史，出现新的疲劳，持续发烧（温度为39°C）和盗汗。正电子发射断层扫描和计算机断层扫描（PET-CT）结合显示，代谢性内脏，淋巴结和骨性病变多见，提示滤泡性淋巴瘤发生了高度转化（利妥昔单抗和苯达莫司汀治疗无效。他进行了活检，发现多形性细胞对CD4，CD11c，CD33和溶菌酶呈阳性。这些发现与组织细胞肉瘤一致，并增加了滤泡性淋巴瘤转分化的可能性。该患者对阿霉素和环磷酰胺的反应极小，并且这些药物具有毒性作用。

　　该患者表示同意接受下一代测序测试，该测试揭示了BCL10，BCL2，CDKN1B，KIT和MAP2K1-F53L的体细胞突变。在黑色素瘤中已报道了MAP2K1-F53L（159T→A）；肺癌，结肠癌和胃癌；和毛细胞白血病。在MAP2K1的负调控域中用亮氨酸取代苯丙氨酸会导致构象变化，从而暴露出催化性ATP结合口袋并导致组成型激酶活性。

　　由于缺乏曲美替尼的临床试验，该患者表示同意接受每日2 mg剂量的非标定曲美替尼。接受曲美替尼治疗后三天，他的所有B症状均得到缓解，包括体重减轻，疲劳和发烧，白细胞增多，血小板增多和贫血减少。PET–CT显示了快速而持久的完整响应，持续了2年以上。

　　这些结果与MAP2K1突变的临床前发现一致，后者是激活组织细胞肿瘤中MAPK途径的另一种机制。像其他类型的非朗格汉斯细胞组织细胞增生症一样，组织细胞性肉瘤（散发性或转化性）可能在MAPK途径中具有突变，而肿瘤概况分析可能会有所帮助。可能需要对具有MAP2K1突变的癌症进行MEK或ERK抑制剂的篮子研究。现在曲美替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。