仑伐替尼/乐伐替尼的功效和毒性

　　乐伐替尼（仑伐替尼）是一种口服多激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFR 1-3），成纤维细胞生长因子（FGF）受体（FGFR1-4），血小板衍生生长因子（PDGF）受体α，KIT和RET。血管内皮细胞和肿瘤细胞中VEGF和FGF通路的双重抑制导致血管生成和肿瘤生长相关因子活性的同时抑制。乐伐替尼在20例晚期HCC以及Child–Pugh A和B肝硬化患者中进行的一项I期试验确定，持续给予Child–Pugh A评分的患者最大耐受剂量为12 mg，Child–Pugh B评分的患者最大耐受剂量为8 mg在28天的周期中每天一次，并显示出初步的疗效和可控的毒性特征。

　　Child-Pugh A评分的II期试验的推荐剂量为每天一次12 mg。一项多中心，单臂II期研究纳入了46例不适合局部治疗的亚洲晚期HCC患者。患者在28天的周期中每天一次接受乐伐替尼的剂量为12 mg。根据改良的实体瘤反应评估标准（mRECIST），主要终点是进展时间（TTP）；27次要端点是ORR，DCR和OS。TTP中位数为7.4个月（95％CI = 5.5-9.4）。ORR为37％（部分缓解17例），疾病稳定率为41％（19例），DCR为78％，中位OS为18.7个月（95％CI = 12.7-25.1）。中位治疗时间为7.3个月。所有患者均报告至少一种AE，根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）3.0版进行分级。

　　常见的不良事件包括高血压（76％），掌-红斑感觉异常（65％），食欲下降（61％）和蛋白尿（61％）。有10例患者（22％）终止治疗，而34例患者（74％）由于AE而需要降低剂量。导致治疗中断的最常见AE是蛋白尿（11％）。包括HCC和Child–Pugh A级患者在内的人群药代动力学（PK）分析根据体重确定最佳剂量：≥60 kg的患者每天一次12 mg，<60 kg的患者每天8 mg与HCC。根据II期结果，在多中心，随机（1：1比例），开放标签，非劣效性REFLECT III期试验中，将乐伐替尼与索拉非尼作为不可切除的HCC的一线治疗药物进行了比较。REFLECT试验招募了未经系统治疗的HCC患者，其巴塞罗那临床肝癌为B或C期，肝功能保持（Child–Pugh A级），并且表现良好（PS）（东部合作肿瘤小组[ECOG] 0或1 ）。根据mRECIST，患者必须在组织学/细胞学或临床上确诊为HCC和至少一个可测量的病变。值得注意的是，该试验排除了肝脏受累≥50％，胆管明显浸润或主门静脉浸润的患者。根据区域（亚太地区或西部地区），宏观门静脉侵袭和/或肝外扩散（是或否），ECOG PS（0或1）和体重（<60或≥60kg）进行分层。主要端点是OS，次要端点是PFS，TTP，ORR，根据欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷C30（EORTC QLQ-C30）和HCC特定的EORTC QLQ-HCC18问卷以及PK 乐伐替尼暴露参数测量的生活质量（QOL）。

　　在意向性治疗（ITT）人群中评估疗效。肿瘤评估是由当地研究人员使用mRECIST进行的。根据mRECIST和RECIST 1.1版进行事后探索性肿瘤评估由蒙面的独立审核委员会执行。使用NCI-CTCAE 4.0版对治疗紧急事件AE（TEAE）进行分级。患者每天口服一次12毫克（体重≥60千克）或8毫克（体重<60千克）的乐伐替尼，或口服索拉非尼，每天两次，剂量为400毫克，连续28天。允许与乐伐替尼相关的AE中断剂量/减少剂量（每天减少8到4 mg，或者每隔一天减少4 mg）。根据每个国家的处方信息，对索拉非尼进行剂量调整。在2013年3月至2015年7月之间，有954名患者被随机分配接受乐伐替尼（n = 478）或索拉非尼（n = 476）。

　　除了HCV病因（索拉非尼组较高）和AFP基线水平（索拉非尼组较低）以外，两个治疗组之间的基线患者特征均保持良好平衡。来伐替尼的中位治疗时间为5.7个月，索拉非尼的中位治疗时间为3.7个月。乐伐替尼组的中位随访时间为27.7个月，索拉非尼组的中位随访时间为27.2个月，乐伐替尼的中位OS为13.6个月，而索拉非尼的中位OS为12.3个月，HR为0.92（95％CI = 0.79–1.06），显示与索拉非尼相比，乐伐替尼的非劣效性。此外，根据当地研究者对每mRECIST的肿瘤评估，乐伐替尼在PFS，TTP和ORR方面与索拉非尼相比在统计学上具有显着优势。显示出与索拉非尼相比乐伐替尼的非劣效性。

　　此外，根据当地研究者对每mRECIST的肿瘤评估，乐伐替尼在PFS，TTP和ORR方面与索拉非尼相比在统计学上具有显着优势。显示出与索拉非尼相比乐伐替尼的非劣效性。此外，根据当地研究者对每mRECIST的肿瘤评估，乐伐替尼在PFS，TTP和ORR方面与索拉非尼相比在统计学上具有显着优势。所有功效结果在所有预定义的亚组中均一致。通过独立的影像学复查证实了基于mRECIST的本地评估得出的PFS，TTP和ORR结果，根据mRECIST和RECIST 1.1，该结果也显示出相似的PFS，TTP和ORR结果。乐伐替尼组的156例患者（33％）和索拉非尼组的184（39％）组接受研究后药物治疗，其中乐伐替尼组的121例患者（25％）的索拉非尼和56例（12％） ）在索拉非尼手臂中。在西方国家，乐伐替尼组有44名患者（28％）接受了研究后治疗，而索拉非尼组有71名患者（45％），乐伐替尼组有41名患者（26％）接受了研究后药物治疗。索拉非尼组中有61例患者（39％），乐伐替尼臂中有11名患者（7％）有研究后程序，而索拉非尼组中有18名患者（11％）。在亚太地区，接受治疗后治疗的患者百分比在两个治疗组之间是很平衡的。微信扫描下方二维码了解更多：