达拉非尼(dabrafenib)单药治疗

　　达拉非尼（dabrafenib）的批准主要基于2009年开始的BREAK试验；第一阶段的试验包括184例患者，156例黑色素瘤患者和28例其他实体瘤患者，东部合作肿瘤小组的表现状态为0或1。该研究的主要目的是评估达拉非尼的安全性和耐受性，因为并确定第二阶段的推荐剂量。次要目的是研究药物的药代动力学/药效学特征和肿瘤反应。继续治疗直至疾病进展，无法忍受的中毒事件或撤回同意。通过1.0版实体瘤中的反应评估标准评估肿瘤反应。

　　常见的AE包括cSCC的发展（20例患者，占11％），疲劳（14％，占8％）和发热（11％，占6％）。13（7％）患者需要减少药物剂量，而没有发生因AE导致的死亡或停药。根据安全性和达拉非尼的药代动力学特征，将每天两次的150 mg剂量确定为II期的推荐剂量。在36例接受推荐剂量的BRAFV600-突变性黑色素瘤确诊有18例（50％，32.9–67.1 CI 95％），而BRAFV600E患者的缓解率为56％（27例中有15例，56％，35.3–74.5）。中位反应持续时间为6.2个月（95％CI，4.2-7.7），BRAFV600E和V600K突变患者的PFS相似（分别为5.5和5.6个月）。

　　确定最佳剂量后，添加了三个扩展的队列；一名患有转移性黑色素瘤，一名患有无症状的未经治疗的脑转移瘤（3毫米或更大），另一名患有非黑色素瘤实体瘤。在BREAK-2单臂开放标签II期试验中，纳入了76例黑色素瘤和BRAFV600E患者以及16例具有BRAFV600K突变的患者。V600E组的响应率（59％，完全响应为7％）要好于V600K组（13％）。与V600K患者（分别为4.5和12.9个月）相比，V600E组的PFS和OS也更长（分别为6.3和13.1个月）。

　　尽管不能充分解释带有V600E的患者与具有V600K突变的患者之间的不同反应，但它提供了证据支持这些基因型对应于生物学上不同的黑素瘤亚型，其中V600K突变与无病间隔时间明显缩短有关，但无差异。此后生存。

　　在第一阶段研究中，据报道，十名患者中有九名患者的脑转移瘤缩小，其中四名患者完全缓解。基于这一观察，BREAK-MB II期研究旨在评估达布拉非尼对BRAFV600E突变性黑色素瘤患者的治疗，该突变性黑色素瘤未经局部治疗或局部脑转移治疗后复发/进展。该研究发现达拉非尼在两组患者中均有效（既往治疗过的脑转移和未治疗过的脑转移）。与替莫唑胺研究（患者未进行BRAF基因分型）相比，报道的生存期大约长三倍。安全性是可以接受的；三种常见的严重AEs是发热（6％），颅内出血（6％，一种与治疗有关）和cSCC的发展（6％）。

　　关键的III期试验（BREAK-3）比较了东部合作肿瘤小组表现状态为0或1的IV期或不可切除的IIIC期BRAFV600E黑色素瘤患者中的达拉非尼与dacarbazine（DTIC）的比较。该试验招募了3例患者： 1次随机分组，接受150毫克达拉非尼或DTIC（每3周1,000毫克/米2）。在疾病进展的情况下，接受DTIC的患者转用达拉非尼。该研究的主要终点是当地研究人员评估的PFS。次要终点如下：由独立审查委员会（IRC）评估的PFS；操作系统根据实体瘤准则订正反应评价标准，版本1.1，客观反应率（ORR）经研究人员和IRC评估；从DTIC过渡到达拉非尼，反应持续时间，生活质量，安全性和耐受性后的PFS。IRC确认的应答记录在50％的达布拉非尼患者（完成3％，部分47％）和6％的DTIC患者（完成2％，部分4％）中。达拉非尼组的中位反应时间为6.2周。与之前的vemurafenib III期试验相似，达拉非尼治疗的中位PFS为6.9个月，而DTIC为2.7个月。

　　在最近的更新中值随访16.9个月中，达拉非尼的中位OS为20.0个月，而DTIC的中位OS为15.6个月（59％的DTIC患者越过达拉非尼组）。值得注意的是，有18例患者（10％）仍使用达拉非尼治疗而无疾病进展。

　　与使用vemurafenib治疗的患者相比，使用达拉非尼治疗的患者有毒AE和cSCC的报道频率更低，但是从未进行过直接比较。微信扫描下方二维码了解更多：