曲美替尼(trametinib)是种MEK抑制剂

　　曲美替尼（ trametinib）是一种MAPK激酶/ MEK抑制剂。由于BRAF直接位于MEK激酶的上游，因此BRAF中的激活突变导致组成性激活的MEK，随后激活了MAPK / ERK途径。作为单药疗法，曲美替尼被发现在转移性黑色素瘤中高度活跃，其多中心，III期开放标签METRIC研究的结果。

　　在该试验中，将322例具有V600E或V600K BRAF突变的转移性黑色素瘤患者随机分为每天接受一次曲美替尼（2 mg口服）或达卡巴嗪（1,000 mg / m2）IV或紫杉醇（175 mg / m2）3次。周。与化疗相比，接受曲美替尼的患者的中位PFS（4.8个月vs 1.5个月，p<0.001）和6个月总生存率（81％vs 67％，p= 0.01）得到了改善。

　　此外，一项III期试验评估了具有已知BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤患者中接受或不使用BRAF抑制剂治疗的曲马替尼单药治疗。在先前接受BRAF抑制剂治疗的40例患者中，尽管28％的患者保持稳定的疾病（SD），PFS为1.8个月，但没有确定的治疗反应。在未进行BRAF抑制剂治疗的组（57例）中，有1例（2％）完全缓解（CR），13例（23％）部分缓解（PR）和29例SD（51％）的SD患者得到了总体证实RR为25％，PFS中位数为4.0个月。这些数据导致美国食品药品监督管理局（FDA）批准曲美替尼作为初治BRAF抑制剂的转移性黑色素瘤患者的单一疗法。

　　Flaherty等首先在一项开放性I / II期研究中对247例转移性黑素瘤和BRAF V600突变患者进行了BRAF和MEK抑制联合治疗分析。第一阶段部分证实了85例患者口服dabrafenib（每天75或150 mg两次）和曲美替尼（每天1,1.5或2 mg）的安全性。随后，162例患者被随机分配接受达拉非尼（dabrafenib）（150 mg）加曲美替尼（1或2 mg）或dabrafenib单药联合治疗。联合疗法可改善中位PFS（9.4个月vs 5.8个月，p<0.001）和更高的CR或PR率（76％vs 54％，p= 0.03）。

　　在一项随机的III期临床试验中，Long等随机分配了423例先前未经治疗的具有BRAF V600E或V600K突变的IIIC期或IV期黑色素瘤患者，接受dabrafenib（150 mg口服，每天两次）和曲美替尼（2 mg口服一次，一次）的组合。每天）或达拉非尼和安慰剂。联合治疗组中位PFS为9.3个月，而仅达拉非尼组为8.8个月（p= 0.03）。

　　dabrafenib / trametinib组的总RR为67％，仅dabrafenib组的总RR为51％（p= 0.002）。dabrafenib / trametinib的6个月OS为93％，单独使用dabrafenib的8个月OS为p（0.02）。这些共同的结果证明了dabrafenib和曲美替尼联合疗法在黑色素瘤中的实用性。但是，与Flaherty的II期研究相比，Long的III期研究表明，尽管联合治疗优于达拉非尼单药治疗具有临床和统计学意义，但在更大的研究人群中观察到的获益较小。微信扫描下方二维码了解更多：