靶向VEGF受体和其他受体酪氨酸激酶的多激酶抑制剂（MKI）在甲状腺癌的临床试验中显示出相当大的活性。甲状腺癌经常表现出RAS / RAF / MEK / ERK途径的激活。在其他类型的癌症中，矛盾的ERK激活已成为对RAF抑制药物（包括索拉非尼和帕唑帕尼）等MKI的潜在耐药机制。因此，我们询问了MEK抑制剂曲美替尼是否可以增强帕唑帕尼在甲状腺癌细胞系中的活性。
曲美替尼（Mekinist）有效地抑制生长在体外（GI501.1-4.8纳米），帕唑帕尼，而有更多的限制的体外活性，如预期的那样（GI501.4-7.1μM）。我们观察到帕唑帕尼治疗使ERK活性逐渐上调，但曲美替尼消除了这种作用。对于异种移植物（具有KRASG12R或BRAFV600E突变），曲美替尼和帕唑帕尼的组合与治疗前基线相比导致肿瘤体积持续缩小50％或更多。与单独的帕唑帕尼相比，曲美替尼作为单一药物也非常有效。这些临床前发现支持在甲状腺癌临床试验中单独或与帕唑帕尼或其他激酶抑制剂组合使用曲美替尼的评估。我们强调了对参与MKIs试验的患者进行ERK途径药效动力学评估的重要性。
曲美替尼（GSK1120212）是一种有效的，高度特异性的MEK1和MEK2变构抑制剂（IC50值<5 nM）。在一项III期临床试验的患有BRAF突变型恶性黑色素瘤的患者中，单药曲美替尼与化疗相比具有更高的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。曲美替尼于2013年5月获得FDA批准用于不可切除或转移性的BRAF突变型黑色素瘤，并于2014年1月与达拉非尼联合用于BRAF突变的黑色素瘤。
我们对pERKT202 / Y204和pAKTS473进行了IHC试验，以定性评估曲美替尼和帕唑帕尼抑制体内关键信号靶点的能力。运载体处理的小鼠的8505C或CAL62异种移植肿瘤对pERK具有浓密的，主要是核反应性。曲美替尼治疗后四个小时，我们观察到pERK反应性显着降低。两种药物的组合大大降低了pERK的反应性，而单独的帕唑帕尼与载体治疗的对照相比对核pERK的影响很小。丝氨酸473处的AKT磷酸化部分取决于PI3K-PDK1激活，也取决于TORC2激活，这可能与PI3K无关。我们在CAL62和8505C异种移植模型中均观察到曲美替尼和曲美替尼-帕唑帕尼组合对pAKTS473的下调作用，而单独的帕唑帕尼则效果有限。
基于帕唑帕尼抑制VEGFR2信号传导的潜力，我们使用CD31的免疫组织化学方法检查了微血管密度（MVD）。在CAL62和8505C异种移植物中，帕唑帕尼导致MVD显着下降。曲美替尼加帕唑帕尼或单独使用曲美替尼也可导致MVD显着降低。
基于这些体外和异种移植数据，MEK抑制剂曲美替尼在BRAF和RAS突变的甲状腺癌临床前模型中单独或与帕唑帕尼联合使用时似乎都非常有效。曲美替尼和帕唑帕尼的组合在下调pERK免疫反应性方面比单独使用帕唑帕尼更有效。对微血管密度的影响相当。
总之，这项临床前研究表明，单药曲美替尼（Mekinist）和曲美替尼加帕唑帕尼的组合在甲状腺癌模型中具有很高的活性，并且有望在甲状腺癌的临床治疗中发挥作用。微信扫描下方二维码了解更多：
请简单描述您的疾病情况，我们会有专业的医学博士免费为您解答问题（24小时内进行电话回访）