腺嘌呤三磷酸（ATP）结合盒（ABC）转运蛋白的过表达是癌细胞多药耐药性（MDR）的主要原因之一。曲美替尼（Mekinist）是一种新型的特异性小分子促分裂原激活的细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂，目前在临床上用于治疗黑色素瘤。在这项研究中，我们调查了曲美替尼对ABC转运蛋白介导的MDR的影响。曲美替尼显着增强了两种ABCB1底物长春新碱和阿霉素对过表达的ABCB1抑制癌细胞生长，阻滞细胞周期和诱导细胞凋亡的作用，但对ABCC1和ABCG2无效。
此外，曲美替尼不会改变非ABCB1底物顺铂的敏感性。机械上，卡培替尼有效地阻断了ABCB1的药物外流活性，从而增加了罗丹明123和阿霉素的细胞内蓄积并刺激了ABCB1的ATPase，而没有改变ABCB1的表达。重要的是，曲美替尼显着增强了长春新碱对裸鼠中过量表达ABCB1的癌细胞异种移植的作用。预测的结合模式显示曲美替尼在ABCB1的大药物结合腔内的疏水相互作用。因此，我们的发现可能对曲美替尼在癌症联合治疗中的应用具有重要意义。
曲美替尼（Mekinist，GSK1120212）是一种新的选择性和高效小分子抑制剂，用于丝裂原活化的细胞外信号调节激酶（MEK），对于MEK1和MEK2的半数最大IC50为0.7-14.9 nM。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径控制致癌细胞增殖，存活，侵入，血管发生和死亡等。临床前实验证明曲美替尼通过诱导细胞周期停滞，细胞凋亡和生长抑制了在多种癌症模型广泛的抗癌活性的体外和体内，特别是在肿瘤细胞与激活BRAF和KRAS突变在MAPK途径。
在一项针对206位晚期实体瘤患者的多中心1期剂量递增试验中，评估了曲美替尼的安全性，药代动力学，药效学和功效数据，最大耐受剂量为每天一次3 mg，有效半衰期约为4天，并记录了活性途径抑制和临床活性。另一项针对97名晚期黑色素瘤患者的1期研究显示，曲美替尼可有效治疗黑色素瘤。以下一项开放标签的，二阶段，II期临床试验，包括两个队列的转移性BRAF突变型黑色素瘤患者，观察到曲美替尼具有显着的临床活性，最常见的副作用包括皮肤相关毒性，外周水肿，恶心，瘙痒，腹泻和疲劳。
在322例具有V600E或V600K BRAF突变的转移性黑色素瘤患者的3期试验中，曲美替尼与达卡巴嗪或紫杉醇相比，改善了无进展生存期和总生存时间。根据这些数据，2013年5月，曲美替尼被FDA批准用于V600E或V600K BRAF突变不可切除或转移性黑色素瘤患者的单一疗法。患者在2014年1月的基础上，通过联合治疗显示了无进展生存期中位数和反应率的改善。目前，正在研究曲美替尼联合其他化学治疗剂以治疗多种类型的癌症。在这项研究中，我们证明曲美替尼通过直接拮抗ABCB1的药物外流活性，在体外和体内显着地使ABCB1介导的MDR癌细胞对化学治疗剂敏感。
在本研究中，我们表明曲美替尼显着增强了长春新碱和阿霉素对过表达的ABCB1而不是ABCC1和ABCG2的癌细胞的生长抑制，细胞周期阻滞和细胞凋亡诱导的作用。从机理上讲，曲美替尼有效地阻断了ABCB1的药物外流活性，从而增加了罗丹明123和阿霉素的细胞内蓄积并刺激了ABCB1的ATPase，而没有改变ABCB1的表达，这表明曲美替尼可能作为ABCB1的底物来抑制其功能。这与最近的出版物是一致的，后者表明ABCB1在限制曲美替尼的大脑分布中起着重要作用，表明曲美替尼是ABCB1的底物。因此，当在体内施用曲美替尼与ABCB1底物药物的组合时，这些药物的安全性和功效可能会相互影响。
综上所述，我们的结果表明，曲美替尼（Mekinist）显著拮抗ABCB1介导的癌症MDR在体外和在体内通过直接阻断ABCB1的药物外排功能，其由显示内的大曲美替尼的疏水性相互作用的预测的结合模式中支持ABCB1的药物结合腔。因此，我们的发现可能对曲美替尼在癌症联合治疗中的应用具有重要意义。微信扫描下方二维码了解更多：
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