帕博西尼/哌柏西利对ER阳性乳腺癌的治疗作用

　　帕博西尼（哌柏西利）抗性细胞（MCF-7和T47D）以逐步增加剂量的方式产生。在抗性和亲代（敏感）细胞中都进行了全外显子组测序，全基因组表达分析和蛋白质组学分析。机械和药理学评估途径改变。在来自帕博西尼治疗的乳腺癌患者的肿瘤样品中检查了途径改变的生物标志物，这些患者在治疗期间疾病进展。乳腺癌具有高度异质性，可以根据组织病理学，等级，分期，激素受体状态和基因组情况进行分类。通过确定激素受体状态（例如雌激素受体（ER）和人表皮生长因子受体2（HER2）受体状态）来指导预后和治疗策略，它们是可通过药理学靶向的细胞生长途径的关键介质。ER阳性/ HER2阴性乳腺癌是乳腺癌的最大亚型。几十年来，治疗的重点一直放在内分泌治疗上。但是，接受内分泌疗法治疗的早期ER阳性乳腺癌患者的复发和死亡风险仅部分降低，而那些患有晚期疾病的患者则在开始治疗后不久就会进展（内在抗性）。在针对内分泌治疗中，针对mTOR，PI3K和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4 / 6）的生物靶向疗法的最新进展已被证明可以成功地延缓进展，但迄今为止尚未观察到长期存活率的改善。

　　一线或二线设置中，将三种CDK4 / 6抑制剂帕博西尼，瑞博西尼和玻玛西林与芳香酶抑制剂或ER下调剂（氟维司群）联合用于一线或二线治疗，这是因为与内分泌相比，无进展生存期（PFS）增加疗法单独。尽管取得了这些令人鼓舞的临床进展，但预计大多数患者在长期（一线治疗中位数约为24个月，二线治疗中位数约为12个月）后会产生耐药性。对于经历对CDK 4/6抑制剂耐药的患者，需要新颖的联合治疗策略来延迟进展或提高生存率。以前的研究显示抗帕博西尼或玻玛西林源自旁路或G1 / S检查点的失调，并且这通过CDK6的扩增或细胞周期蛋白E（CCNE1）或成视网膜细胞瘤（RB）。

　　最近评估接受氟维司群或氟维司群+ 帕博西尼（PALOMA-3）患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）的分析显示，克隆进化涉及ESR1，PIK3CA和Rb1丢失。ESR1和PIK3CA畸变在两个治疗队列中均发生，而Rb1仅在帕博西尼治疗队列中发生。其他旨在通过磷酸化蛋白质组分析评估耐药机制的其他研究表明，在耐帕博西尼的前列腺癌中MAPK信号增强，并在ER阳性乳腺癌中激活AKT通路。基于这些特定的蛋白质改变，已经提出了通过MEK抑制或PI3K抑制来预防或规避CDK4 / 6抑制剂抗性的治疗策略。

　　鉴于有关获得性对CDK4 / 6抑制的抗性机制的新兴研究，需要进行转化研究以鉴定可有效靶向抗性肿瘤的临床可用药物以及可鉴定抗性肿瘤的生物标志物。Rb丢失和CCNE1扩增（G1/S失调的已知机制）是目前预测的获得性抗性机制，但抗性细胞可能具有与细胞周期不直接相关的改变。在这里，我们发现了ER阳性乳腺癌细胞对palbociclib产生抗性的新机制（即DNA修复和IL-6 / STAT3途径的改变），并且通过详细的组学方法和验证研究，确定了有效靶向的治疗方案这样的抵抗。使用在帕博西尼上进展的乳腺癌患者的进展前和进展后匹配的肿瘤样品，我们发现在耐药细胞系中鉴定的途径（ER，DNA修复和IL-6 / STAT3）也发生了改变。

　　帕博西尼抗性细胞对其他CDK4 / 6抑制剂具有交叉抗性，并且对内分泌治疗也具有抗性。在耐药细胞中，IL-6 / STAT3途径被诱导，而DNA修复途径被下调。STAT3和PARP的联合抑制作用显着增加了耐药细胞的细胞死亡。检查了在帕博西尼上进展的乳腺癌患者的匹配肿瘤样品中雌激素受体的去调节，DNA修复和IL-6 / STAT3信号传导，结果表明，与治疗前的肿瘤样品相比，这些途径均被改变。

　　帕博西尼抗性诱导细胞系和患者样品中的内分泌抗性以及IL-6 / STAT3和DNA损伤反应途径的改变。使用特定的STAT3抑制剂与PARP抑制剂联合靶向IL-6 / STAT3活性和DNA修复缺陷可以有效治疗对帕博西尼的获得性耐药。大多数乳腺癌死亡是由于转移性ER阳性疾病的进展。鉴定可靶向生物标志物以预测治疗策略以规避对CDK4 / 6类抑制剂的耐药性，这些抑制剂目前与内分泌疗法联合用于ER阳性转移性乳腺癌患者，将有助于提高生存率。我们显示，ER阳性乳腺癌细胞通过下调ER蛋白和DNA修复机制以及上调IL-6 / STAT3途径获得对帕博西尼（CDK4 / 6抑制剂）的抗性，这可以通过使用STAT3和PARP抑制剂治疗来克服。相较于治疗前的活检样本，经过帕博西尼进展的乳腺癌患者的配对活检样本显示DNA修复，ER和IL-6 / STAT3失控。微信扫描下方二维码了解更多：