他拉唑帕尼(Talzenna)的治疗剂量

　　评估放射性示踪剂评估PARP抑制剂药代动力学和药效学的能力，我们首先确定了他拉唑帕尼（Talzenna）的剂量范围，该剂量范围可以反映SCLC的PDX模型中不同的治疗敏感性。所选择的剂量范围是基于我们的现有出版文章优化体内他拉唑帕尼给药作为单一药剂以及与分割放疗（RT）或替莫唑胺组合。在20剂中通过口服管饲法将随机植入右肋的SCRX-Lu149小鼠接受每日剂量的媒介物，0.1 mg / kg他拉唑帕尼或0.3 mg / kg他拉唑帕尼。与对照组相比，0.1 mg / kg的剂量不足以抑制肿瘤的生长，而0.3 mg / kg的他拉唑帕尼显着降低了肿瘤的生长。

　　剂量为0.1和0.3 mg / kg的他拉唑帕尼作为单一药物和与放射治疗合用时的疗效不同。A）用20剂（周一至周五）经口管饲的0.1 mg / kg或0.3 mg / kg 他拉唑帕尼治疗的SCRX-Lu149 PDX的肿瘤生长曲线每行代表一只鼠标。Kaplan-Meier事件定义为肿瘤体积达到1000 mm3。如上所述的肿瘤生长曲线和Kaplan-Meier图，并在第2至5天每天加用四次每日剂量的2 Gy辐射。他拉唑帕尼给药后3小时进行放射。

　　治疗的一个重要方面是确定药物是否达到了目标并按预期发挥作用。理想情况下，PARP抑制剂的功效将通过在短期间隔后的肿瘤活检中直接测量PAR和γH2AX的形成来进行监测。但是，这将导致患者严重不适并使他们面临不必要的风险。因此，在早期临床试验中已经进行了替代组织的生物采样以监测药效学。其中包括外周血单核细胞（PBMC）和拔毛细胞中的PAR测量。

　　不幸的是，这些和其他使用的生物采样方法无法直接测量药物的主要靶标肿瘤本身中的PARP抑制剂活性。肿瘤微环境在渗透压和静水压，微血管组成以及其他可影响局部药物递送，输出和靶标参与的因素方面与这些替代组织有很大不同。使用PARP抑制剂的放射性标记衍生物对肿瘤进行PET成像可规避这些限制，并有可能成为PARP抑制剂靶标参与肿瘤本身的非侵入性生物标志物。这种方法的优点包括安全性，降低的采样偏差以及通过内部参照正常组织同时可视化多个肿瘤部位的能力。

　　我们进一步检查了这些剂量的他拉唑帕尼（Talzenna）与同时给予他拉唑帕尼的放射增敏特性的辐射。对于RT，我们采用每天2 Gy的常规临床分数大小。根据先前的经验，选择交付的总累积RT剂量以平衡组合效应检测并减轻潜在毒性。这些剂量及其组合用作确定[18]的翻译效用的基准。 PARPi放射性示踪剂。

　　因此，在给药后第2-5天，每组在灌胃他唑帕尼3小时后，每天用20种日剂量的媒介物，0.1 mg / kg他唑帕尼或0.3 mg / kg他唑帕尼对小鼠进行治疗，并给予4组2 Gy辐射。与其单药疗效相似，0.1 mg / kg 他拉唑帕尼与放射线联合使用不会产生统计学上显着的肿瘤生长抑制作用，而剂量为0.3 mg / kg 他拉唑帕尼的肿瘤生长抑制率具有统计学差异。微信扫描下方二维码了解更多：