曲美替尼Trametinib治疗不会引起继发性皮肤鳞状细胞癌

　　2mg/d剂量的曲美替尼在II期和III期临床试验中被选择用于进一步评估，具有良好的耐受性，导致MEK抑制剂常见的可接受和可管理的毒性。黑素瘤患者的AEs反映了父母研究患者群体的AEs。皮疹和腹泻是最常见的与治疗相关的AEs，大多数患者采用保守措施控制。在该患者群体中没有观察到与治疗相关的视网膜并发症(如RVO、CSR)或3级左心室收缩功能障碍，尽管这些在双亲研究人群中观察到的频率较低。

　　值得注意的是，增生性皮肤病变的发生，包括鳞状细胞癌，这与选择性BRAF抑制剂有关，推测是由于MAPK通路的反常激活导致正常细胞中pERK的增加。MEK抑制剂与BRAF抑制剂的不同之处在于，MEK抑制剂不存在继发恶性肿瘤。这可能提供了一个明显的优势，因为这些药物在辅助和新辅助环境中探索早期疾病患者。此外，联合使用MEK抑制剂和BRAF抑制剂，可能是由于它们对正常细胞中pERK的相反作用，似乎可以降低BRAF抑制剂诱导的皮肤损伤和MEK抑制剂诱导的皮疹的频率。　　

　　据我们所知，这是MEK抑制剂首次在BRAF突变体、BRAFinhibitor-naïve黑色素瘤中显示出实质性的临床活性，达到40%的RR(确认33%)，包括两个CRs，中位PFS为5.7个月(95%CI,4.0-7.4)。无脑转移患者的中位PFS为7.4个月(95%CI,1.9-9.2)。这些中位PFS结果较历史基准有了改善，并且在最近报道的接受达卡巴嗪治疗的braf突变黑色素瘤患者中超过了1·6个月。曲美替尼令人鼓舞的结果可能是因为其独特的药代动力学特性，允许持续的靶抑制，并将其与其他临床试验的MEK抑制剂区别开来。　　

　　在BRAFV600E和BRAFV600K突变的患者中观察到对曲美替尼的持久反应。探索性遗传数据显示，一名非v600BRAF突变(L597V)患者获得了证实的PR，肿瘤减少60%，并接受>2年的研究治疗，这可能提示其他不常见的非v600BRAF突变肿瘤可能对MEK抑制敏感。　　

　　探索性遗传分析也可能提示相关癌症基因的遗传变异频率可能影响肿瘤反应。尽管其他因素(如既往治疗、肿瘤微环境等)也必须考虑在内，但这些畸变可以提供对原发性和继发性耐药机制的见解。对超出BRAFV600的患者突变情况的先验了解可能会影响今后的治疗选择。然而，肿瘤异质性的存在和取样的可变性可能会混淆确定可靠突变谱的努力，并可能解释本研究中不一致的结果。　　

　　在BRAF野生型黑色素瘤患者中也观察到持久的反应，其中一些患者接受了超过1年的研究治疗。nras突变黑色素瘤约占所有皮肤黑色素瘤的10-15%，预后不良。葡萄膜黑色素瘤占大约5%的黑色素瘤和经常MAPK途径激活,通常通过在GNAQ突变和GNA11耐用肿瘤减少和SD黑色素瘤中观察到这两个亚种群值得一提的是考虑到他们有限的治疗方案,因为在这些病人BRAF抑制剂是无效的。根据临床和探索性遗传分析，BRAFV600WT/NRASWT黑色素瘤患者的RR和治疗时间似乎更大。这些人群的历史数据很少，但在MEK抑制剂selumetinib(AZD6244)或替莫唑胺治疗后并发BRAFWT/NRASWT黑色素瘤的一线患者中，证实的RRs分别为3%和14%。　　

　　与其他BRAF和NRAS亚群相比，曲美替尼在BRAFv600wt/NRAS突变黑色素瘤或葡萄膜黑色素瘤患者中表现出较低的应答率和治疗时间。目前尚不清楚为什么nras突变黑色素瘤对曲美替尼的反应比braf突变黑色素瘤弱，但替代信号通路的激活可能是一个因素。这些结果加强了在未来试验中进行全面突变分析的必要性。还需要进一步的研究来验证这些初步发现。　　

　　MAPK通路在黑素瘤的增殖中起关键作用。brafv600激活突变的发现和选择性小分子抑制剂的开发彻底改变了黑色素瘤的治疗。在vemurafenib被批准用于BRAFV600E突变的转移性黑色素瘤治疗之前，曲美替尼的第一个人体内研究已经进行。在我们的研究之前，几种MEK抑制剂已经在包括黑色素瘤在内的人类癌症中进行了临床评估，但收效有限。　　

　　与曲美替尼的临床活动观察表明，MEK是一个有效的治疗靶点，并提供了一种新的机制，通过治疗braf突变黑色素瘤。曲美替尼在BRAF突变型黑色素瘤以及BRAF野生型和葡萄膜黑色素瘤中显示了相当的临床活性。这种广泛的活性将曲美替尼与选择性BRAF抑制剂区别开来，后者仅在BRAF突变肿瘤中有效，并且对BRAF野生型黑色素瘤有潜在的危害。　　

　　此外，用曲美替尼治疗不会引起继发性皮肤鳞状细胞癌。现在已经描述了MEK和BRAF抑制剂治疗中获得性突变。关于多种耐药机制的新数据支持黑色素瘤治疗可以分子定制的范式。药物-药物相互作用的低风险、可接受的安全性和临床活性使曲美替尼成为一种有吸引力的联合治疗药物。例如，联合曲美替尼Trametinib和一种BRAF抑制剂可以提高BRAF突变黑色素瘤的临床疗效，同时改善毒性。　　

　　在未来的临床试验中，将评估最佳的药剂配对(在信号通路内或穿过信号通路)和时机(伴随或连续)。II期和III期单药治疗研究和新的组合研究正在进行中。需要考虑的其他研究包括早期疾病的治疗和辅助治疗。详情请扫码咨询：