达拉非尼(dabrafenib)代表了一种新型靶向疗法

　　非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85％，仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。最近，在表征导致肺癌分子发病机理的致癌驱动基因突变方面取得了进展，包括激活EGFR和ALK重排的突变。这导致了靶向治疗剂的快速发展，以及针对NSCLC治疗的更加个性化的方法。

　　BRAF基因中的激活突变通常与EGFR突变或ALK重排互斥，可作为NSCLC中的另一种致癌驱动因子。这些突变中常见的是BRAFV600E（Val600Glu），在1％至2％的肺腺癌中观察到。尽管预后影响BRAFV600E突变都不清楚，一些研究相关的BRAF患者的非小细胞肺癌的NSCLC患者相比无V600E与不良预后和较低的响应率铂类为基础的化疗BRAF突变。此外，在最近的分析中，在现实世界中的二线治疗环境中，只有106名BRAF突变患者中有一半接受了最佳的支持治疗。因此，这些治疗选择有限的患者需要更有效的靶向治疗。

　　当前的第2阶段研究报告了三个依次纳入的队列中的第二个队列（队列B）。在队列A中，仅对BRAFV600E突变型NSCLC患者评估了选择性BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib）的抗肿瘤活性。达拉非尼已证明具有临床活性，在先前接受过治疗的NSCLC患者中，总的确诊反应率为33％（95％CI 23-45），中位无进展生存期为5·5个月。

　　在一项临床前研究中，达拉非尼加曲美替尼协同抑制BRAFV600E突变型肺癌细胞系中的细胞生长。临床上，与BRAF抑制剂单药治疗相比，BRAFV600突变型转移性黑色素瘤患者的BRAF加MEK抑制作用具有更高的总体反应，无进展生存期和总体生存期（OS）。

　　就我们所知，队列B代表我们对BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼联合治疗先前治疗过的转移性BRAFV600E-突变型NSCLC（达拉非尼150 mg每天两次，另加曲美替尼2 mg每天一次，成功用于治疗黑色素瘤的剂量）。该研究的另一个队列（队列C）招募了未接受过治疗的初治BRAFV600E突变型NSCLC的患者，接受了达拉非尼加曲美替尼的治疗，目前正在对患者进行随访，以了解其应答和无进展生存期。

　　在此阶段2中，对转移性BRAF进行过预处理的患者的多中心，非随机，开放标签研究评估了V600E突变型NSCLC，口服达拉非尼（每日两次150毫克）和曲美替尼（每日两次2毫克）的抗肿瘤活性和安全性。纳入了至少有一种先前的铂类化学疗法和不超过三种先前的全身性抗癌疗法后有进展的成年患者（≥18岁）。先前接受过BRAF或MEK抑制剂治疗的患者不符合资格。仅当病变无症状，未经治疗（或如果经过局部治疗稳定> 3周，且治疗稳定）且<1 cm时，才允许脑转移患者入组。主要终点是研究者评估的总体反应，该反应通过在方案定义的人群中进行的意向治疗进行评估（≥二线）；还对该人群进行了安全性评估。研究正在进行中，但不再招募患者。

　　发现：

　　纳入先前接受过全身性转移性BRAFV600E突变型NSCLC化疗的57例患者。研究者评估的总体反应为63·2％（57中的36； 95％CI 49·3-75·6）。据报告57名患者中有32名（56％）出现严重不良事件，包括发热（16％; 9名57），贫血（5％; 57名3名），精神错乱（4％; 57名中的2名），食欲下降（ 4％; 57个中的2个），咯血（4％; 57个中的2个），高钙血症（4％; 57个中的2个），恶心（4％; 57个中的2个）和皮肤鳞状细胞癌（4％; 57个中的2个） ）。常见的3/4级AE包括中性粒细胞减少症（9％； 57中的5），低钠血症（7％； 57中的4）和贫血（5％； 57中的3）。

　　达拉非尼加曲美替尼代表了一种新型靶向疗法，具有强劲的抗肿瘤活性和可控的BRAFV600E突变型NSCLC患者安全性。微信扫描下方二维码了解更多：