达拉非尼和曲美替尼联合治疗日本患者的疗效

　　在最初的分析中，达拉非尼和曲美替尼的组合显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和耐受性，在日本BRAFV600突变型晚期黑色素瘤患者中值得进一步研究。这项研究评估了达拉非尼 150 mg bid加2 mg qd的曲美替尼 qd在日本BRAFV600E / K突变实体瘤（1期）和黑色素瘤（2期）患者中的安全性和耐受性，药代动力学（PK）和初步疗效。

　　第1阶段的主要目的是评估不良事件（AE）评估的安全性和耐受性，第2阶段的主要终点是评估确认的总体缓解率（ORR）。第一阶段的次级端点包括PK，已确认/未确认的ORR和反应持续时间（DOR）。第2阶段的次要终点是PK，未经确认的ORR，DOR，安全性和耐受性。共有12名皮肤黑色素瘤患者入选了该研究（第1阶段6例，第2阶段6例），并接受了达拉非尼和曲美替尼的联合治疗。

　　常见AE（≥50.0％）包括发热（75％），增加的天冬氨酸氨基转移酶（67％），外周水肿（50％）和鼻咽炎（50％）。在第一阶段中，有五名患者（83％）报告了研究者评估的ORR，还有五名患者（83％； 95％置信区间为35.9-99.6；P在阶段2中达<0.0001）。达布拉非尼和曲美替尼的血浆浓度似乎在第3周达到稳定状态。总体而言，达拉非尼加曲美替尼联合治疗日本患者的疗效和PK特性与全球研究相当。

　　黑色素瘤是皮肤癌的最激进形式，占皮肤癌诱发的死亡的80％。黑色素瘤的起源和发展与几种基因的遗传突变有关，包括BRAF，NRAS，MITF和KIT，它们参与调节细胞存活，生长和增殖的不同信号途径。这些突变的最新发现不仅使人们对黑素瘤及其进展有了更好的了解，而且还导致了靶向治疗的发展。布拉夫约有50％的黑色素瘤患者发生这种突变，从而组成性地激活了促分裂原活化的蛋白激酶（MAPK; RAS→RAF→MEK→ERK）信号通路，在调节人类肿瘤细胞的增殖和存活中起着至关重要的作用。皮肤黑色素瘤。

　　黑色素瘤在白种人人群中相对较为常见，因此，详细分析BRAF突变患者的特征仅限于这些患者。5，6个研究涉及中国，韩国和日本透露，有可能是在白种人中发现，包括频率与年龄的关联比较黑色素瘤发病率有些差异BRAF突变。在最近在日本进行的研究中，检出率BRAF，NRAS和KIT突变是30.4％，12.3％和12.9％。

　　基于一项3期试验的结果，批准了一种有效且选择性的BRAF激酶活性抑制剂达拉非尼，该试验显示，BRAFV600E突变阳性，不可切除或转移性黑色素瘤患者的无进展生存期（PFS）显着提高。曲美替尼，MEK1 / MEK2活化和激酶活性的可逆的，高选择性变构抑制剂被批准用于治疗成年患者的与含有不可切除或转移性黑素瘤BRAF基于在阶段3展示了结果V600E / K的突变审判。由于采用BRAF和MEK抑制剂的单药治疗可改善PFS，对BRAF抑制作用产生耐药性，对BRAF突变的黑色素瘤患者产生对BRAF抑制剂单一治疗产生耐药性的预后较差以及相关的严重皮肤毒性对将致癌的BRAF抑制与MAPK途径中的下游MEK抑制相结合以帮助改善患者预后的研究很感兴趣。

　　在BRAFV600突变型黑素瘤细胞系中观察到达拉非尼和曲美替尼联合通过协同抑制ERK的协同作用，在BRAFV600突变型黑素瘤异种移植物中观察到耐药性出现延迟与单一疗法相比，皮肤毒性降低。在一项2期研究中，与未曾使用过BRAF抑制剂的患者使用达拉非尼单一疗法相比，达拉非尼和曲美替尼联合使用可显着改善PFS并降低已知的BRAF抑制剂诱导的过度增生性皮肤病变（如皮肤鳞状细胞癌，乳头状瘤和角化过度）的发生率转移性黑色素瘤。

　　达拉非尼和曲美替尼的组合在关键的3期研究中显示，BRAFV600突变阳性黑色素瘤患者的PFS，总生存期（OS）具有统计学上显着且临床相关的改善。作为在亚洲患者的数据是非常有限的，该研究是为了确定达拉非尼加曲美替尼的日本患者的安全性和功效的初步BRAFV600E / K突变阳性实体瘤，包括黑素瘤。微信扫描下方二维码了解更多：