在该人群中测试MEK抑制剂曲美替尼Trametinib

　　目的:　　

　　大量的临床前证据和病例报告表明，MEK抑制在V600位点以外的BRAF突变和BRAF融合肿瘤中是一种积极的方法。因此，NCI-MATCH研究的子方案R在该人群中测试了MEK抑制剂曲美替尼。　

　　方法:　　

　　NCI-MATCH研究对实体瘤和淋巴瘤患者的肿瘤样本进行了基因组分析，这些患者正在接受标准治疗或没有接受标准治疗。使用nci -火柴盒算法，预先指定融合和BRAF非v600突变的患者被分配到子方案R。主要终点为客观缓解率(ORR)。　　

　　结果:　　

　　在50名指定的患者中，32名符合条件并接受了曲美替尼治疗。其中1例发生BRAF融合，31例发生BRAF突变(分别有13例和19例发生2类和3类突变)。没有完全的反应；1例患者(3%)确诊部分缓解(BRAF G469E突变的乳腺导管腺癌患者)，10例患者病情稳定为最佳缓解(临床获益率34%)。中位无进展生存期为1.8个月，中位总生存期为5.7个月。探索性亚组分析显示结直肠腺癌患者(n=8)的PFS特别差。未发现新的毒性信号。　　

　　结论:　　

　　曲美替尼在存在非v600 BRAF突变的肿瘤患者中没有显示出有希望的临床活性，而且该亚方案没有达到其主要终点。　　

　　在本研究中，我们发现曲美替尼在BRAF非v600突变患者中的活性相对较低，未达到主要终点。太少的BRAF融合患者(n=1)被纳入来描述曲美替尼在该人群中的活性。少数患者确实经历了临床获益的反应(3%)或延长稳定的疾病。观察到的毒性与其他有关曲美替尼的研究一致，没有明显的新的安全信号。　　

　　对这种缺乏益处的解释并不完全明显。患者进行了大量的预处理，并纳入了多种组织学研究。探索性的亚组分析被评估，以潜在地识别有益的信号或表现特别差的人群，尽管应该指出，这些是事后的，不足以得出明确的结论。伴有PI3K通路突变的患者似乎经历了更糟糕的PFS和OS，这可能表明平行信号网络可能在许多患者中驱动了耐药性。BRAF和/或MEK抑制在许多肿瘤类型中几乎没有成功，例如在本研究中占20%的结直肠癌患者中(结果特别差)。　　

　　相比之下，只有一个病人(外阴黑色素瘤；根据先前可用的数据(如黑色素瘤、甲状腺癌)，患者的肿瘤类型对MEK抑制剂历来更敏感。因此，现有的证据表明，组织学(或伴随组织学的分子特征)继续发挥作用，并为不同癌症类型的共同突变提供背景。此外，有5例患者并发RAS突变，这些突变通常对MEK抑制无效；这可能是导致不良反应的原因之一。　　

　　虽然曲美替尼在这一人群中没有显示出实质性的活性，但针对MAPK信号的新药物正在开发中。这些包括ERK抑制剂，MAPK级联的最后一个典型成员，在早期研究中显示了一些适度的临床活性。此外，下一代BRAF抑制剂(所谓的悖论破坏者，或二聚体干扰BRAF抑制剂)也有希望。32这些药物对BRAF/MEK抑制剂耐药的BRAF V600突变黑色素瘤，以及BRAF中非V600突变和融合的黑色素瘤显示出了希望。然而，还没有对这一人群进行大规模的研究。　

　　总之，单药曲美替尼Trametinib在BRAF中存在非v600突变的转移性癌症患者中临床活性较低。这与一些病例报告(主要是在黑素瘤中)形成了对比，这些突变的患者有反应。进一步的研究可能有助于区分从曲美替尼获益的亚群。然而，在此期间，对于存在这些突变的患者，不能推荐使用曲美替尼作为单一药物。详情请扫码咨询：