达拉非尼联合曲美替尼Trametinib无复发生存率比较

　　目的:　　

　　达拉非尼联合曲美替尼比安慰剂改善无复发生存率(RFS)(风险比[HR]，0.47；P<.001)在切除的BRAFv600突变的III期黑色素瘤患者中(BRF115532；)。我们在延长研究随访的基础上，提出了一项更新的RFS分析和一项治愈率模型分析，以估计预期长期保持无复发的患者比例。

　　方法:　　

　　在这项III期试验中，切除的BRAFv600突变型III期黑色素瘤患者被随机分配到12个月的辅助治疗组达拉非尼+曲美替尼vs安慰剂。我们报告更新的RFS(主要终点)和远处无转移生存期。RFS还根据基线疾病分期(美国癌症联合委员会第7版和第8版)、淋巴结转移负担和溃疡状态定义的亚组进行分析。使用威布尔混合治愈率模型估计长期无复发患者的比例。　　

　　结果:　　

　　在44个月的随访中值(dabrafenib加上trametinib)和42个月(安慰剂)，3-和4RFS率分别为59%(95%可信区间，55%到64%)和54%(95%可信区间，49%到59%)dabrafenib+trametinib手臂和40%(95%可信区间，35%到45%)和38%(95%可信区间，34%到44%)安慰剂的手臂，分别(HR0.49；95%可信区间0.40-0.59)。远端无转移生存期也有利于达拉非尼联合曲美替尼(HR，0.53；95%CI，0.42-0.67)。达拉非尼联合曲美替尼组的估计治愈率为54%(95%CI，49%-59%)，安慰剂组为37%(95%CI，32%-42%)。RFS的亚组分析表明，不论基线因素，包括疾病分期、淋巴结转移负担和溃疡，治疗获益相似。　　

　　结论:　

　　较长的随访证实了达拉非尼联合曲美替尼的RFS获益。亚组分析表明，不论基线因素如何，达拉非尼联合曲美替尼使患者受益。　　

　　靶向治疗和免疫检查点抑制剂的发展已经导致了不可切除或转移性黑色素瘤患者的结果的实质性改善。最近，在转移性背景下的系统治疗方面的进展已经转化为对切除的、有高复发风险的区域性晚期疾病患者的有效辅助治疗。抗细胞毒性t细胞抗原4抗体ipilimumab，抗程序性死亡-1抗体nivolumab和pembrolizumab，以及达拉非尼和曲美替尼联合作为辅助治疗对切除的黑色素瘤患者有显著的无复发生存(RFS)益处　　

　　联合ad试验是首个前瞻性III期试验，评估BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合治疗完全切除的BRAFV600突变阳性III期黑色素瘤患者的辅助治疗。与安慰剂相比，12个月的辅助治疗达拉非尼加曲美替尼显著改善了RFS。在初步分析中位随访34个月(达拉非尼加曲美替尼)和33个月(安慰剂)，联合治疗组估计3年RFS为58%，安慰剂组为39%(风险比[HR]，0.47；P<措施)。一项中期分析显示，联合治疗组的总生存期(OS)有改善，3年生存率为86%，安慰剂组为77%(HR，0.57；95%CI，0.42~0.79；P=.0006)，但是这个改进没有超过预先指定的中期分析显著性阈值P=.000019。辅助用药达拉非尼加曲美替尼也降低了远处转移性复发或死亡的风险(HR，0.51；P<.001)，与转移性黑色素瘤组相比，无新的毒性发生。基于这些结果，达拉非尼联合曲美替尼Trametinib已获美国食品药品监督管理局和欧盟委员会批准，作为完全切除BRAFV600E/k突变III期黑色素瘤患者的辅助治疗。　

　　在这里，我们提出了更新的RFS和远端无转移生存期(DMFS)分析结果，这是对联合ad试验中患者的长期随访结果。没有执行更新的OS分析，因为没有达到预先指定的事件数量。随后，该分析的数据还被用于生成统计威布尔混合治愈率模型，以提供对长期保持无复发的患者比例的估计。据我们所知，这是该方法首次用于评估切除黑色素瘤患者辅助治疗的试验。最后，我们目前RFS分析的结果从临床相关的子组，包括基线疾病阶段(每美国癌症联合委员会，基线节点转移负担(微-或macrometastasis)，和溃疡状况，评估是否有基线因素可以预测反应辅助dabrafenib+trametinib疗法。详情请扫码咨询：