氟维司群和帕博西尼（爱博新）组与氟维司群和安慰剂组之间的获得性突变谱无明显差异。在一项随机试验的背景下，该观察结果表明，对氟维司群的抗性是对联合治疗的抗性的主要遗传驱动力，可能与能够适应CDK4 / 6抑制而不抑制ER信号传导的肿瘤有关。ESR1突变是突变为芳香酶抑制剂抗性的重要机制，与所述配体结合结构域中的突变，特别是螺旋12，导致组成型活性的蛋白。
然而，在基线时检测到多个抗性亚克隆并不能预测PALOMA-3中的帕博西尼活性。我们的数据表明ESR1的比例很大在第1天出现的突变在帕博西尼和氟维司群上丢失，至少部分反映了治疗过程中克隆进化的高水平，而ESR1突变丢失则反映了敏感亚克隆的丢失，而在随后的氟维司群治疗期间，两个治疗组中的其他患者以相同的速率和方式出现。我们发现在治疗结束时可以肯定选择Y537S的证据，这是在临床前研究中确定为对氟维司群最有抵抗力的配体结合域突变。这表明对帕博西尼加氟维司群的组合的抗药性机制分别平行发展。
在生长因子受体和信号转导途径中观察到进一步获得的驱动程序突变。PIK3CA突变是ER阳性原发性乳腺癌的重要发现变体，在大多数转移性乳腺癌中仍以克隆形式占主导地位。我们现在确定，在使用帕博西尼加氟维司群治疗后，第1天没有可检测到的PIK3CA突变的患者中有6％会获得或积极选择新发现的PIK3CA突变，尤其是本研究中的E542K。
在各治疗组之间，出现的PIK3CA突变的发生率似乎没有差异，这支持了以下假设：这些突变主要影响氟维司群抗性。通过外显子组测序，我们确定了ABOPEC在驱动克隆多样性以及对帕博西尼和氟维司群。我们注意到E542K是一个潜在的APOBEC网站，与E542K可能提供进一步的证据支持APOBEC诱变先进ER促进遗传多样性阳性乳腺癌。
与现有的临床前文献对CDK4 / 6抑制剂耐药的机制有关，我们的研究也可能具有重要的发现。现有的临床前工作确定所获取的放大CCNE1或CDK6，在帕博西尼和分别玻玛西林抗性模型。我们找不到证据证明获得了CCNE1，CDK4或CDK6尽管我们确实注意到由于肿瘤纯度低的挑战，循环肿瘤DNA分析在分析拷贝数方面受到限制，但扩增在临床上是相关的。我们通过采用新颖的靶向测序方法部分地解决了这一局限性，以允许同时评估纯度和拷贝数，将拷贝数分析的范围限制在肿瘤纯度至少为10％的那些肿瘤上，而对于肿瘤纯度至少为20％的那些肿瘤则减少了。
血浆肿瘤纯度观察结果与在报道的大型乳腺癌组中肿瘤含量> 10％的患者中的三分之一相当，而在我们的研究中观察到的纯度稍高一些（第1天为42％，即68/163，最后处理的53％，即82/154），这可能是由于在研究中规定的严格方案。但是，我们强调ctDNA分析不太可能检测到许多亚克隆扩增或丢失。此外，我们没有发现CDK4或CDK6中关守突变的证据，并且可以有效地将其排除为耐药的常见机制。
研究有很多局限性。由于肿瘤含量的变化，很难在循环肿瘤DNA的纵向时间点之间进行比较-无法识别突变可能是由于血浆中不存在肿瘤DNA或存在低水平而导致测序噪音的结果。我们通过进行二级分析来缓解这种担忧-使用数字PCR分析基线血浆中新出现的突变，并对已知第一天肿瘤含量的患者进行子集分析。对于评估基因组损失，纯度问题尤其具有挑战性，对于需要在多个时间点以上确定肿瘤含量有信心的比较分析而言，纯度问题尤为突出。
这可能会限制对RB1的调查丢失，我们建议进行基于组织的分析以对进展中的拷贝数进行明确的分析。尽管我们通过配对外显子组测序分析了14例患者，但为了发现和设计我们的靶标靶标，我们无法解决是否有罕见的获得性事件未被靶标靶标询问。此外，我们已经从治疗时间超过2年的患者中询问了相对较少的治疗血浆样本，因此我们无法解决进展非常缓慢的情况是否可能具有不同的获得性突变模式。最后，我们在本手稿中使用“获得”一词来反映在EOT上可在第一天检测不到的突变。在未成年人中进行治疗之前，评估这些突变是否已预先存在于肿瘤中是非常具有挑战性的和无法检测到的亚克隆。现在帕博西尼的价格多少？更多详情可咨询下方微信。
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