dabrafenib联合曲美替尼Trametinib在活性黑素瘤脑转移中的活性证据

　　研究是BRAF和MEK抑制剂联合治疗BRAFv600e突变型黑素瘤脑转移患者的第一个2期临床试验报告，提供了dabrafenib联合曲美替尼在活性黑素瘤脑转移中的活性证据。研究人员评估的队列A的颅内缓解达到了主要研究终点(颅内缓解率，58%)。B组、C组和D组也观察到颅内应答(颅内应答率分别为56%、44%和59%)；然而，由于这些队列的样本量，这些发现被认为是探索性的和产生假设。此外，达拉非尼和曲美替尼在该人群中具有可管理的安全性。在本研究中，达拉非尼联合曲美替尼治疗患者的获益优于局部治疗黑色素瘤脑转移患者的历史结果(如全脑放疗:中位总生存期3·4个月)。20然而，与以前对没有黑素瘤脑转移的患者进行的试验相比，临床反应和疾病控制的持续时间相对较短。　　

　　该研究结果表明，与此前报道的BRAF抑制剂单药治疗相比，达拉非尼和曲美替尼联合治疗BRAFv600突变黑色素瘤脑转移患者的颅内应答率有所改善。单剂vemurafenib与颅内反应症状性脑转移患者的16%，中枢神经system-directed疗法之前，和单dabrafenib与颅内有关反应率在31%和39%的无症状的活跃的脑转移患者未经治疗，respectively，21岁。　　

　　在第二阶段的研究ipilimumab黑素瘤脑转移患者，16%(n=8/51)的无症状的病人不需要类固醇和5%(n=1/21)症状的患者接受类固醇来控制神经症状或perilesional水肿取得了中枢神经系统反应，中位总生存期的7·0和3·7个月，分别。在一项pembrolizumab的2期研究中，排除了接受类固醇控制神经症状或病灶周围水肿的患者，22%(n=4/18)未经治疗或进展性黑色素瘤脑转移的患者经历了持续4-10个月的脑转移反应。在第4部分中第一阶段的将军038年的研究中，黑素瘤脑转移患者的活跃，nivolumab引起客观反应率每RECISTv1·1仅50%(n=5/10)或结合ipilimumab(n=5/10)，与平均无进展生存10·8个月的组合和没有达到nivolumab单一疗法。值得注意的是，CheckMate038第4部分纳入的患者通常比当前研究纳入的患者具有更有利的基线临床特征(如，乳酸脱氢酶水平升高，20%)。nivolumab联合ipilimumab的活性仍在2期研究中进行评估，包括抗pd-1脑协作试验(NCT02374242)和CheckMate204联合治疗黑色素瘤脑转移患者的研究。　　

　　在本研究中，达拉非尼联合曲美替尼的安全性与之前的研究报告相似，包括在无脑转移的转移性黑色素瘤患者中，发热和胃肠道问题仍然是常见的不良事件。因此，联合用药在黑色素瘤脑转移患者中也具有可管理的安全性。　　

　　虽然最初的反应率和安全数据观察到在这个人口是可靠的，总体响应和无进展生存时间短跨军团在本研究中(例如，平均6·5和5·6个月的队列，分别)与所观察到的这些结果随机试验评估dabrafenib和trametinib没有脑转移的转移性黑色素瘤患者(约12-14，11-12月，分别在3期试验中)。6日，17日，19日患者结果结合在这项研究中所观察到的类似在贫困患者临床特征在之前的随机研究评估一线dabrafenib+trametinib转移性黑色素瘤患者没有脑转移，如那些基线乳酸脱氢酶水平超过两倍高于正常上限(整体反应率51%；中位无进展生存期为5·5个月)。25其他研究支持黑色素瘤脑转移可能具有独特的分子特征，例如PI3K-AKT信号通路的激活增强，这也与BRAF和MEK抑制剂的耐药性有关。总之，这些发现支持了对黑色素瘤脑转移患者进行额外研究的必要性。还需要在这些患者中进行达拉非尼和曲美替尼的额外临床试验，包括与脑导向治疗(如立体定向放射手术)和/或与其他全身治疗相结合的联合治疗。　

　　本研究明确显示了达拉非尼联合曲美替尼的颅内活性；然而，从实际的角度来看，近一半的患者大脑疾病没有得到控制，这代表了一种未得到满足的医疗需求。脑转移的患者获得了最完全的缓解，这些患者可以通过手术或立体定向放射治疗得到有效的处理。尽管有这些发现，脑转移瘤很少分离，BRAF和MEK抑制剂联合治疗在控制脑外疾病方面是有效的。总之，这些数据强烈支持多学科联合策略，将达拉非尼联合曲美替尼用于脑转移患者的治疗。　　

　　我们承认，非随机单臂组合疗法的设计是本研究的一个局限性，因为其结果不能直接与目前的其他治疗方法进行比较。B-D组的小样本量限制了对这些患者亚群结果的解释程度。此外，由于每个队列中符合条件的患者的患病率和所需入组人数存在很大差异，因此B-D队列的患者比A队列的患者更早入组，这导致两组患者的中位随访时间存在差异。在研究治疗期间或之后接受手术或放射手术(如伽玛刀)的患者的信息分析可能也提供了关于达拉非尼加曲美替尼在目前治疗黑色素瘤脑转移患者中的适当作用的进一步见解。　　

　　据我们所知，对COMBI-MB的分析是第一个评估BRAF和MEK抑制剂联合治疗已转移到大脑的黑色素瘤患者的2期试验报告。这些初步结果为达拉非尼联合曲美替尼Trametinib在BRAFv600突变转移性黑色素瘤患者中的临床获益和耐受性提供了证据。需要继续随访来评估达拉非尼联合曲美替尼对这些队列患者总生存率的全部影响。然而，这些发现为未来在这种情况下的研究提供了一个框架，在这种情况下，有效的治疗仍然是一个关键的未满足的医疗需求。详情请扫码咨询：