帕博西尼/爱博新可抑制手术时的Ki67反弹-康安途海外医疗

　　在该试验中观察到管腔乳腺癌帕博西尼（爱博新）的广泛的抗肿瘤活性与在临床前研究和在患有晚期乳腺癌。尽管之前有一项术前机会窗研究将患者随机接受2周的来曲唑治疗（1号臂，n = 2），或联合使用瑞博西尼（2号臂，每天400mg，n = 6）或瑞博西尼（3号臂，每天600毫克，n = 3）报告在第1、2和3组中的Ki67平均下降69％（38-100％），96％（78-100％）和92％（75-100％）分别是，小样本量限制了推断瑞博西尼对来曲唑增加的抗增殖作用的能力。因此，本研究为原发性乳腺癌中CDK4 / 6抑制剂相对于单独的AI增强抗增殖作用提供了初步的生物标志物证据，支持对绝经前和绝经后腔内妇女进行佐剂辅助研究帕博西尼乳腺癌。

帕博西尼 ‍

　　ER+乳腺癌富集在激活突变PIK3CA，并有基于临床前有为数据。然而，pan-PI3K抑制剂在临床试验中的功效受到剂量限制的毒性的限制，包括皮疹，腹泻和转氨酶升高，而α特异性抑制剂仍在临床试验评估中。在两种PIK3CA中，帕博西尼的有效抗增殖作用和耐受性良好的安全性在该试验中观察到的突变和野生人群与PALOMA-3的数据一致，通过无细胞肿瘤DNA分析，在转移性乳腺癌患者中将帕博西尼添加到氟维司群中，无论PIK3CA突变状态如何，均可显着改善PFS。有趣的是，当前试验中所有6种耐药肿瘤均为PIK3CAWT。但是，这种明显的关联可能是由于以下事实：分析的所有PIK3CA突变型肿瘤都是腔内的，而PIK3CAWT肿瘤中有2个是非腔内的。由于大多数PIK3CAWT肿瘤对帕博西尼有反应，因此使用CDK4 / 6抑制剂的决定不应基于PIK3CA突变状态。但是，由于最初招募了PIK3CAWT队列，因此我们有可能在此试验中增加了抗药性人群。

　　术前使用帕博西尼可抑制手术时的Ki67反弹。该发现表明尽管进行了4个月的治疗，帕博昔布的抗增殖作用还是可逆的。然而，数据表明在佐剂环境中需要持续给药超过4个月。有趣的是，尽管在C1D15和第5周期帕博西尼初次实施CCCA，但仍有一名患者在手术中显示Ki67升高，提示其获得性耐药的发生。

　　为了避免在Ki67分析中进行分析前，分析和评分上的差异，该试验通过提供活检/装运套件，集中处理，Ki67染色和病理学家指导的成像分析采用了标准化的样品采集方法，这些方法已显示出可再现的Ki67水平预测临床结果。重要的是，这项研究通过PAM50 11基因增殖评分和基因表达途径分析复制了基于Ki67的帕博西尼相对于单独的阿那曲唑的抗增殖作用，从而提供了集中的CLIA Ki67作为生物标志物终点的可行性和有效性。在多中心新辅助试验中。

　　尽管对富含ER的肿瘤有资格要求，但是肿瘤群体的分子特征是非常异质的。PAM50分析支持在LumA和LumB乳腺癌中使用帕博西尼，但是帕博西尼的益处对于LumB肿瘤可能尤为重要，因为它们更经常仅在AI上表现出持续的肿瘤增殖并且预后较差。与临床前的观察一致，在这项研究中，非管腔型乳腺癌均未对帕博西尼做出反应。这些数据表明在CDK4 / 6抑制剂的临床试验中PAM50亚型的潜在价值。

　　基于C1D1和C1D15的Ki67水平的三个应答组清楚地表明，一部分乳腺癌（12 / 46，26％）能够仅通过阿那曲唑实现CCCA。然而，没有明确的基线生物标志物存在日期，以确定这部分人群对他们来说可能是可以避免帕博西尼。因此，NeoPalAna演示的顺序治疗方法和治疗中生物标志物分析可以为个性化反应评估和治疗建议提供平台。

　　除了非管腔亚型作为帕博西尼的潜在抗药性标记外，对G1细胞周期蛋白，CDK和CDK抑制剂的基因表达分析表明，对帕博西尼的抗药性似乎与CCND3，CCNE1和CDKN2D的持续治疗表达持续升高有关。在CDK4 / 6抑制其预期是有趣的是，所有三个基因是已知的E2F1转录靶下调。在临床前研究中已观察到CCNE1的获得与CDK4 / 6抑制的抵抗之间的联系，可能是通过CDK2的激活引起的。我们的发现产生了假设，需要在更大的样本集中进行进一步的研究。

　　微阵列分析表明，阿那曲唑显著抑制经典ER调节的基因和细胞周期途径，研究结果与先前报道的一致的新辅助AI诱导的基因表达的变化。尽管添加帕博西尼进一步减少了细胞增殖，但在C1D1和C1D15之间未观察到ER调控基因表达的显着变化，这与帕博西尼对CDK4 / 6的选择性作用一致。令人惊讶的是，与C1D1相比，只有6个基因在C1D15的表达水平进一步显着降低，说明ER信号传导和CDK4 / 6激活之间的紧密联系。

　　这项研究有几个局限性，包括适度的样本量以及缺乏与Ki67反应相关的长期随访数据。尽管我们清楚地观察到了对单独的阿那曲唑敏感性和对帕博西尼的敏感性方面的三种响应类别，但这一小样本限制了我们阐明帕博西尼耐药性潜在分子机制的能力。帕博西尼耐药肿瘤中非管腔亚型和持久性E2F靶基因表达的发现需要其他研究进一步验证。

　　总而言之，这项50名患者的单臂，2队列（PIK3CAWT和PIK3CAMut）多中心新辅助治疗II期研究为CDK4 / 6抑制能力克服了原发性乳腺癌中固有的内分泌耐药性提供了原理证明各种各样的体细胞突变谱。治疗抗性与非管腔亚型和E2F靶标（包括CCND3，CCNE1和CDKN2D）的持续治疗表达的关联表明抗药性肿瘤中E2F转录的持续激活，因此有必要进一步研究该肿瘤亚群的细胞周期抑制方法的变化。现在帕博西尼的价格多少？更多详情可咨询下方微信。