曲美替尼Trametinib联合达拉非尼联合治疗的安全性

　　目的：　　

　　我们报道了达拉非尼(BRAF抑制剂)和曲美替尼(MEK抑制剂)联合治疗BRAFv600e突变的间变性甲状腺癌的疗效和安全性。　　

　　方法：　　
　　在这个II期开放标签试验中，预先确定的BRAFv600e突变的恶性肿瘤患者接受达拉非尼150mg每日两次，曲美替尼2mg每日一次，直到不可接受的毒性、疾病进展或死亡。主要终点是研究者评估的总有效率。次要终点包括反应时间、无进展生存期、总生存期和安全性。　　
　　结果：　　
　　16例BRAFv600e突变的间变性甲状腺癌可评估(中位随访，47周；范围，4到120周)。所有患者均接受过放射治疗和/或手术，其中6例患者接受过全身治疗。确诊的总有效率为69%(11/16；95%CI，41%~89%)，有7个持续反应。中位缓解期、无进展生存期和总生存期因无事件而未达到，12个月的估计分别为90%、79%和80%。安全人群由100名患者组成，他们被纳入7种罕见肿瘤组织。常见的不良反应为疲劳(38%)、发热(37%)和恶心(35%)。没有检测到新的安全信号。　　
　　结论：　　
　　达拉非尼联合曲美替尼是首个被证明对BRAFv600e突变的间变性甲状腺癌具有强大临床活性的方案，且耐受性良好。这些发现对这种孤儿病的治疗来说是一个有意义的进步。　　
　　临床数据还表明，BRAF抑制剂单药治疗对BRAFv600e突变型ATC具有适度的临床活性。在BRAFv600e突变、组织学无关、非黑色素瘤癌的II期basket研究中，7例BRAFv600e突变ATC患者联合BRAF抑制剂vemurafenib治疗，获得1个完全缓解和1个部分缓解，总缓解率为29%。两种反应都是持久的，进展时间为11.5个月，完全反应持续时间为12.7个月。与BRAF抑制剂单药治疗的温和反应相比，达拉非尼联合曲美替尼治疗16例BRAFv600e突变型ATC患者产生了显著更高的反应率。这些发现与BRAFv600突变黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的发现类似，在这些患者中，与BRAF抑制剂单药治疗相比，联合抑制BRAF和MEK导致反应性、无进展生存期和总生存期显著增加　　
　　BRAF抑制剂在多种肿瘤类型中的获得性耐药机制涉及导致MAPK通路重新激活的改变，包括KRAS和NRAS突变、RAS扩增、BRAF扩增、MEK1/2突变和MET扩增。BRAFv600e突变的ATC患者对达拉非尼和曲美替尼的获得性耐药机制是否相似目前尚不清楚。尽管有必要进行额外的调查，但在基线和进展期的肿瘤活检很难获得。分析循环肿瘤DNA可以对获得性耐药机制进行微创性评估。在本研究中，循环肿瘤DNA被连续收集，另外的样本采集和随访正在进行中。　　
　　对于大多数罕见的癌症，常规的药物开发计划是不可能的，因为疾病的低发病率和进行随机对照试验的不可行性。这些挑战可能会降低探索罕见癌症新靶向治疗潜在益处的动机。另一种可能更可行的方法，可能是在这些罕见癌症中检测到BRAFV600E突变，作为在明确定义的患者群体中研究BRAF+MEK抑制的共同标准。丰富的贝叶斯统计设计和高目标效应大小可能使靶向治疗在这些小患者群体中有意义的临床研究成为可能。　　
　　总之，达拉非尼联合曲美替尼（Trametinib）是BRAFv600e突变ATC患者的一种非常有前途的新联合靶向治疗，具有较高的总缓解率，延长反应时间，延长生存期，且毒性可控。这是第一个证明BRAFv600e突变ATC具有强大临床活性的方案。这些数据表明，应该对ATC患者进行肿瘤突变筛查，因为它有可能改变这些患者的预后。详情请扫码咨询：