达拉非尼联合曲美替尼Trametinib与BRAF抑制剂单药治疗相比

　　曲美替尼是FDA批准的首个MEK抑制剂，作为单一药物或与达拉非尼联合治疗BRAFV600突变转移性黑色素瘤。我们很少使用曲美替尼单药治疗，除非是在罕见的不能耐受联合治疗或BRAF抑制剂单药治疗的患者。相反，达拉非尼联合曲美替尼与BRAF抑制剂单药治疗相比，其临床疗效更佳。目前，该方案已成为braf突变转移性黑色素瘤患者的一线治疗标准。BRAF和MEK抑制剂结合免疫疗法，已经彻底改变了恶性黑色素瘤的治疗，具有显著的肿瘤反应和延长疾病缓解时间。　　

　　尚未直接将曲美替尼与其他MEK抑制剂进行比较，但据报道，某些MEK抑制剂对特定肿瘤类型具有优先活性。虽然曲美替尼和cobimetinib似乎在BRAF突变黑色素瘤中有更多的活性，但binimetinib在NRAS突变黑色素瘤中显示出更有前景的活性。其他MEK抑制剂如GDC-0623和CH4987655可能通过阻断BRAF野生型肿瘤对MEK的反馈激活而在RAS突变型肿瘤中发挥更好的疗效。同样，在一项针对98例患者的随机II期研究中，与替莫唑胺相比，selumetinib改善了转移性葡萄膜黑色素瘤的无进展生存期;曲美替尼在这种情况下的疗效仍在研究中。　

　　与BRAFv600突变黑色素瘤不同，非BRAF突变黑色素瘤的靶向治疗选择有限，包括NRAS突变、非典型BRAF突变和NF1缺失。临床前和早期临床试验表明，曲美替尼对非典型BRAF突变(non-V600)和NRAS突变黑色素瘤敏感。目前，曲美替尼联合AKT或CDK4/6抑制剂治疗BRAF野生型转移性黑色素瘤的早期I/II期试验正在进行中。　　

　　此外，曲美替尼在其他RAS/RAF突变的非黑素瘤恶性肿瘤(如胰腺癌、NSCLC、结肠癌和急性白血病)治疗中的作用正在研究中。在15%的胆管癌患者中发现了BRAF突变，而MEK抑制剂从未在这些肿瘤中进行过研究，但Loaiza-Bonilla及其同事报道了一名难治性胆管癌患者，经曲美替尼和达拉非尼联合治疗后，疗效显著。　　

　　当讨论黑色素瘤的治疗时，免疫治疗的迅速和有前途的发展是不容忽视的。虽然联合BRAF/MEK方案诱导了更高的应答率，但它们的使用仅限于BRAF突变黑色素瘤。然而，基于免疫的治疗，包括免疫检查点抑制剂、抗pd-1/PD-L1(程序性死亡-1/配体)受体抗体，已经显示出不管潜在的致癌驱动基因突变如何有效。　　

　　虽然，抗pd-1的反应率相对较低(25-40%)，但它们有非常可耐受的副作用，更重要的是，它们诱导了持续的长期反应。目前，ipilimumab、pembrolizumab和nivolumab是FDA批准的治疗转移性黑色素瘤的免疫疗法。此外，在一项53例患者的I期研究中，约40%的患者中，不论BRAF突变状态如何，伊匹单抗和尼鲁单抗联合使用可导致快速持久的肿瘤消退(80%或更多)，但有62%的患者出现了严重的3级或4级不良事件。　　

　　目前正在探索免疫治疗和靶向治疗的联合策略，以获得更深刻和持久的应答。由于临床前数据的冲突，MEK抑制对免疫反应的总体影响尚不明确。一项研究表明MEK抑制剂可抑制T细胞功能并抑制PD-L1的表达，另一项研究表明，MEK抑制剂可通过减少细胞因子的产生、损害T细胞和树突状细胞功能而对免疫系统产生负面影响。　　

　　在BRAF突变黑色素瘤的治疗中，对这些靶向药物和免疫药物进行适当的测序或联合治疗仍然是难以捉摸的。在一项I期研究中，ipilimumab联合BRAF抑制剂vemurafenib导致严重的肝毒性，导致该研究提前结束。伊匹单抗联合达拉非尼和曲美替尼也有严重的毒性，尽管目前达拉非尼和伊匹单抗是可耐受的。目前，抗PD-1/PD-1联合曲美替尼+/−达拉非尼正在进行中。　

　　综上所述，曲美替尼联合达拉非尼在治疗BRAF突变黑色素瘤方面取得了显著进展，在其他非BRAF突变黑色素瘤方面也有潜在的应用前景。随着近期转移性黑色素瘤治疗格局的巨大变化，在其他MEK抑制剂和免疫疗法的未来发展中，曲美替尼Trametinib的未来使用可能会受到影响。通过异常激活的信号通路更好地理解耐药的分子机制将有助于未来联合治疗的合理发展。详情请扫码咨询：