尽管初始反应率令人印象深刻，BRAF抑制剂获得性耐药发生在大多数患者。获得性耐药最常见的原因之一是MAPK通路的重新激活。此外，BRAF野生型细胞内MAPK通路的反常激活与BRAF抑制剂治疗的患者继发性皮肤肿瘤的发展有关。MEK是MAPK通路中必不可少的激酶。在BRAF突变转移性黑色素瘤患者的两项III期试验中，在BRAF抑制剂中添加MEK抑制剂已显示出优于单独使用BRAF抑制剂。一项III期试验显示，dabrafenib联合MEK抑制剂曲美替尼与vemurafenib单药治疗的缓解率(64vs51%)、无进展生存期(11.4vs7.3个月)和12个月生存期(74vs65%)显著更好。两组的不良事件相似。而发热更常见的组合臂(53vs1%)、皮肤毒性更高的vemurafenib手臂(皮疹43vs22%，光敏性22和4%，palmar-plantar红斑25和4%，乳头状瘤32vs2%，SCC&keratoacanthoma18vs1%和角化过度25vs4%)。一项进一步的III期试验评价了达拉非尼联合曲美替尼与达拉非尼联合安慰剂的效果，结果证实了联合BRAF和MEK抑制的优越性。
在BRAFV600E突变和CDKN2A缺陷的颅内小鼠胶质瘤模型中，达拉非尼和曲美替尼联合治疗也被证明优于达拉非尼单药治疗。BRAF联合MEK抑制原发性中枢神经系统肿瘤在脑膜瘤、颅咽管瘤和原发性脑黑色素瘤患者的病例报道中有临床经验报道。我们的两个病例增加了最近的一个病例报道，在vemurafenib单药治疗进展后，联合使用BRAF和MEK抑制剂治疗间变多形性黄色星形细胞瘤，其中添加MEK抑制剂似乎克服了以前的BRAF抑制剂耐药。然而，BRAF联合MEK抑制优于BRAF单药治疗在中枢神经系统内尚未得到证实。鉴于曲美替尼是p-糖蛋白底物，目前尚不清楚它是否能充分穿透血脑屏障成为临床活跃的血脑屏障。
虽然在病例报告中成功使用(如我们在本报告中描述的两例患者)支持联合治疗中枢神经系统肿瘤患者的耐受性，但不可能确定单独使用达拉非尼是否能观察到相同的临床疗效。达拉非尼联合曲美替尼治疗黑色素瘤脑转移的临床试验正在进行中。虽然曲美替尼的中枢神经系统疗效正在正式评估中，但考虑到临床试验对中枢神经系统外疾病的临床优势，且不会增加毒性，我们认为用与中枢神经系统外疾病相同的方式治疗中枢神经系统疾病是合理的。
我们报告的病例2是一名停用达拉非尼2个月后放射学复发的患者，但当达拉非尼与曲美替尼联合再次引入时，放射学复发。虽然在细胞毒性化疗中，如果患者在停止化疗后不久就有进展，那么再挑战同样的治疗是不典型的，但这种方法可能不适用于BRAF抑制剂治疗，在这种情况下再挑战可能是合适的。我们再次注意到，该患者加用曲美替尼Trametinib后，很难得出明确的结论。此外，该病例还强调了如果BRAF治疗因非疾病进展和再次挑战成功的可能性而停止时，密切的放射监测的重要性。
虽然作者认识到较长的随访时间是理想的，但我们相信放射学和临床的改善是显著的。我们很难获得资金用于BRAFV600突变胶质瘤的靶向治疗，因为发表的疗效证据有限，因此我们认为强调这些特殊病例是很重要的。详情请扫码咨询：
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