达拉非尼联合曲美替尼Trametinib与安慰剂的RFS获益是相似的

　　在更新的分析中，我们证实了达拉非尼联合曲美替尼与安慰剂相比具有临床相关的RFS益处。治疗12个月后，RFSKaplan-Meier曲线继续分离。随着随访时间的延长，RFSKaplan-Meier曲线在大约40个月时完全成熟，因此提供了稳定的3年RFS率，两组之间的绝对差异接近20%。此外，随着时间的推移，两组RFS事件的数量都在减少，3年随访后观察到的RFS事件很少，这与其他研究报道的情况一致。　

　　最新分析中生成的RFSKaplan-Meier曲线表明可能形成RFS平台；然而，需要进一步的随访来证实这一点。值得注意的是，在EORTC18071试验中也有类似的观察结果，该试验对切除的III期黑色素瘤患者进行了辅助治疗伊匹单抗与安慰剂的比较。在该试验中，在初步分析中观察到，与安慰剂相比，使用ipilimumab治疗的患者的RFS得到了改善(中位随访2.7年；HR，0.75)也被观察到，随访时间延长至5.3年，随时间推移RFS事件的报告率较低。抗程序性死亡-1疗法在切除的IIIB/C期或IV期疾病患者中，与ipilimumab相比，nivolumab和pembrolizumab也分别显示了显著的RFS获益，在切除的IIIA/B/C期疾病患者中，与安慰剂相比，nivolumab和pembrolizumab分别显示了显著的RFS获益。迄今为止，CheckMate-238试验的随访时间被限制为2个月，KEYNOTE-054试验的中位随访时间为15个月。额外的随访是必要的，以了解RFS事件的数量是否也随着时间的推移而减少。　　

　　在复发性疾病患者中，达拉非尼联合曲美替尼组(64%的复发患者)和安慰剂组(54%)的患者中，远处复发是最常见的部位。这些比率与其他辅助试验的报道一致，在CheckMate-238(使用nivolumab)和KEYNOTE-054(使用pembrolizumab)试验中经历复发事件的患者中，远距复发率分别为57%和58%。在一项对III期疾病患者的回顾性分析中报道了较低的远端复发率(51%)15；然而，这种差异至少可以部分解释为在试验环境中加强筛选。　　

　　在初步RFS分析中，EORTC18071试验的OS不成熟，中位随访2.7年；然而，EORTC研究2的长期随访显示了显著的OS获益。由于还没有达到下一个预先指定的中期操作系统分析所需的事件数量，所以这里没有报道来自combo-ad试验的更新的操作系统分析。使用威布尔混合治愈率分析的统计模型可以估计可能永远不会复发的患者的比例，这为在没有直接OS数据的情况下评估长期预后提供了一种手段。使用治愈率模型拟合的曲线与RFS的Kaplan-Meier曲线非常吻合，达拉非尼联合曲美替尼组和安慰剂组的估计治愈率分别为54%和37%。　　

　　这两个估计率之间的差异表明了RFS效应的大小是长期保持的。总的来说，癌症试验设置中的治愈率模型补充了标准生存分析，并被用于可以合理地假设一部分患者永远不会经历感兴趣的事件的情况——模型允许对这一部分进行估计。这些模型已成功地应用于多种疾病，包括早期皮肤黑色素瘤、胃癌、急性髓细胞白血病和多发性骨髓瘤。在一项以人群为基础的黑色素瘤患者研究中，治愈率模型显示，基于疾病诊断阶段的治愈率存在显著差异。III期黑色素瘤患者，10年期RFS利率大约35%已报告的减少RFS事件的频率随着时间的推移，这表明一个子集的患者经历了长期RFS.1520其他验证这种方法的实用程序的扩展后续在接受辅助治疗黑素瘤的病人中是有效的，包括与操作系统相关的数据。　　

　　该联合ad试验旨在评估达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗12个月的效果。在延长的随访期内，没有患者接受治疗——2015年12月，最后一名患者服用了最后一剂研究药物。由于没有额外的药物相关毒性预期，安全性结果没有更新在这个数据截止。在初步分析中，联合治疗组报道的最常见的不良事件是发热(任何级别，63%；3级和4，5%)，疲劳(47%；4%)，恶心(40%；1%)。这些不良事件与达拉非尼联合曲美替尼治疗IIIC期不可切除黑色素瘤或BRAFV600E或V600K突变的转移性黑色素瘤的III期试验中报道的类似。健康相关生活质量数据表明，在治疗阶段或长期随访中，达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗对患者报告的生活质量没有负面影响。　　

　　可切除的高风险黑色素瘤患者代表一个广泛而多样的群体；因此，根据基线特征了解预后具有重要的临床意义。本研究中对RFS的亚组分析表明，不管基线疾病分期、转移性负荷或肿瘤溃疡状态如何，达拉非尼联合曲美替尼与安慰剂的RFS获益是相似的。这与CheckMate-238和KEYNOTE-054试验数据的亚组分析结果相媲美，后者分别证明尼鲁单抗和派姆单抗在亚组中改善了RFS。尽管临床试验之间的比较需要谨慎解释，但在CheckMate-238试验中的nivolumab组(64%)和联合ad试验中的dabrafenib+曲美替尼组(63%)，IIIB/C期疾病患者的2年RFS率(根据AJCC第7版)是相似的。　　

　　联合ad组的所有患者都有braf突变，而CheckMate-238组中nivolumab组的患者有41%(braf突变黑色素瘤患者的2年RFS率为62%)。到目前为止，基于AJCC第八版10标准的CheckMate-238和KEYNOTE-054试验的RFS还没有发布，当根据这些新标准对患者疾病期亚组进行分类时，这些试验的结果是否相似还有待观察。在联合ad试验中，我们观察到根据AJCC第八版标准，达拉非尼联合曲美替尼在亚组中具有一致的益处。　

　　总的来说，更新的随访时间较长的结果证实，达拉非尼联合曲美替尼Trametinib治疗的患者比安慰剂治疗的患者有RFS获益。亚组分析支持使用达拉非尼联合曲美替尼Trametinib，不管临床和病理因素在治疗开始时，在类似的RFS获益。详情请扫码咨询：