曲美替尼Trametinib减少了细胞增殖并延长了生存期

　　在RAS突变肿瘤的细胞系和异种移植瘤模型中，通过使用选择性MEK抑制剂完全抑制BRAF突变异种移植瘤的生长，并部分抑制RAS突变肿瘤，MEK被确定为潜在的治疗靶点。尽管有强有力的临床前证据，第一代和第二代MEK抑制剂，如CI-1040和PD-0325901，由于它们的治疗窗口狭窄，同时抑制MEK依赖的非肿瘤人体组织，因此要么没有表现出临床活性，要么导致严重的毒性。　

　　进一步的酶和细胞研究导致了曲美替尼的发展。曲美替尼是一种MEK1和2激酶的强选择性ATP非竞争性别构抑制剂，可阻止raf依赖的MEK磷酸化，从而激活MAPK通路。体外实验表明，曲美替尼能抑制肿瘤生长，具有良好的药代动力学特征，循环半衰期长，能持续抑制p-ERK1/2超过24小时，对BRAF或RAS突变型肿瘤具有更强的抗肿瘤作用。基于这些有趣的临床前数据，我们对曲美替尼进行了进一步的临床开发。　　

　　第一阶段试验　

　　Trametinib单一疗法　　

　　在一项I期研究中，206例晚期实体瘤(包括黑素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌)患者被纳入并接受单药曲美替尼治疗。尽管在该研究中最大耐受剂量为3mg，但每天2mg与更好的安全性、耐受性和临床活性相关，并且是最终推荐的2期剂量。剂量限制毒性(dlt)为皮疹、腹泻和中枢性浆液性视网膜病变。报道的常见不良事件(任何级别/3级和4级)是皮疹(80/8%)、腹泻(42/<1%)、外周水肿(33/<1%)、疲劳(29/4%)和恶心(28/0%)。其他不常见但显著的副作用包括眼部毒性，如视网膜中央静脉阻塞(15/<1%)和心脏射血分数降低(8/0%)。未见皮肤鳞状细胞癌。在所有患者中，客观肿瘤应答率为10%，其中BRAF突变型黑色素瘤的应答率最高。　　

　　在黑色素瘤患者中，BRAF突变黑色素瘤(33%)的应答率明显优于BRAF野生型肿瘤(10%)。虽然在NRAS突变或葡萄膜黑色素瘤患者中没有客观反应，大约27%(2/7)和12%(2/16)分别有稳定的疾病。　　

　　与dabrafenibTrametinib　　

　　Flaherty和同事对247例转移性brav600突变黑色素瘤患者进行了I/II期研究。该药物的安全性和药代动力学活性在前85例患者(I期)中进行了测试，使用了不同剂量的口服达拉非尼(75或150mg，每日两次)和曲美替尼(1，1.5或2mg，每日)。　

　　曲美替尼治疗其他恶性肿瘤　　

　　MEK抑制的疗效在其他肿瘤中也得到了探索。在胰腺腺癌中，临床获益率为50%，包括8%的客观部分缓解和42%的肿瘤消退。在非小细胞肺癌中，30例患者中有2例出现部分缓解。在结直肠腺癌和其他肿瘤中也偶见肿瘤生长暂时稳定。此外，对具有NRAS突变的人类白血病细胞和小鼠原发性白血病的临床前研究表明，曲美替尼减少了细胞增殖并延长了生存期。一项早期I期试验显示曲美替尼对NRAS或KRAS突变型急性髓系白血病(AML)有良好的临床活性。　　

　　基于联合抑制MEK和PI3K/AKT/mTOR或细胞周期调控通路的良好的协同临床前数据，目前正在进行多种曲美替尼联合panPI3K或AKT或mTOR或CDK抑制剂的早期临床试验。在一项针对113例RAS或BRAF突变型晚期实体瘤患者的1b期剂量增加研究中，曲美替尼联合panPIK3抑制剂buparisib(BKM120)耐受性良好，尤其在KRAS突变型卵巢癌患者中表现出良好的活性。相比之下，曲美替尼联合AKT抑制剂(afuresertib)或mTOR抑制剂(依维莫司)均耐受性差，缺乏临床疗效。其他联合用药，如吉西他滨，在I期研究中耐受性良好，但在II期研究中未能显示疗效。　　

　　二期试验　　

　　Trametinib单一疗法　

　　在一项II期开放标签研究中，用曲美替尼治疗转移性BRAFV600突变黑色素瘤，BRAF抑制剂naïve患者的应答率和无进展生存期显著更好。既往接受过BRAF抑制剂治疗的患者(N=40)没有反应，25%的BRAFinhibitor-naïve患者有客观反应(N=57)。同样，BRAF抑制剂naïve患者的中位无进展生存期为4个月，而之前接受过BRAF抑制剂治疗的患者为1.8个月。这些结果表明，BRAF抑制剂治疗进展后，MEK抑制缺乏疗效。　

　　Trametinib和Dabrafenib　　

　　一项II期试验将162例患者1:1:1随机分为达拉非尼和曲美替尼联合治疗(150/1或150/2mg)或达拉非尼单药治疗。在病情进展时允许患者转行联合治疗(150/2)。与单独使用达拉非尼相比，曲美替尼与达拉非尼联合使用可降低皮肤鳞状细胞癌的发生率(7%vs.19%)，但发热率较高(71%vs.26%)。同时，联合治疗组有更高的有效率(76%vs.54%；P=0.03)和延长的中位无进展生存期9.4vs.5.8个月，HR=0.39；P<0.001)。　　

　　在本研究中，对既往BRAF抑制剂治疗进展的患者进行联合治疗的疗效评估。接受达拉非尼超过6个月的患者有更好的缓解率(26%对0%)和PFS改善(3.9对1.8个月；P=0.02)与<6个月BRAF抑制剂[48]治疗组比较。因此，联合治疗对BRAF抑制物耐药黑色素瘤患者的临床疗效不高，并且可以考虑对BRAF抑制物有长期反应的患者进行治疗。　

　　在开放标签III期指标研究中，总共322名转移性BRAFV600E或BRAFV600K突变黑色素瘤患者随机接受曲美替尼（Trametinib）2mg每日一次或化疗(达卡巴嗪或紫杉醇)。与化疗相比，曲美替尼（Trametinib）显著提高了缓解率和无进展生存期(PFS)(22%vs8%，4.8个月vs1.5个月)。虽然有近一半的患者在进展阶段从化疗过渡到曲美替尼（Trametinib），但使用曲美替尼（Trametinib）可以改善6个月的总生存率(81%对67%)。　　

　　在III期联合d试验中，423例新诊断的晚期braafv600e或braafv600k突变黑色素瘤患者接受了达拉非尼联合曲美替尼（Trametinib）或达拉非尼联合安慰剂治疗。与达拉非尼单药相比，联合用药的无进展生存期显著延长(9.3个月vs8.8个月)。联合使用的客观缓解率也有显著改善(67%对51%)。　　

　　有趣的是，与达拉非尼单独治疗组相比，联合治疗组皮肤鳞状细胞癌的发生率降低(2%vs.9%)，发热(51%vs.28%)，寒颤(28%vs.16%)，腹泻(24%vs.14%)和高血压(22%vs.14%)发生率更高。联合用药的中断明显更频繁，主要是由于发热和寒战[18]。　　

　　另一项III期研究比较了达拉非尼联合曲美替尼（Trametinib）和vemurafenib(联合v)，发现联合用药显著改善了预后(1年OS72%vs.65%；HR=0.69；P=0.005，中位PFS为11.4vs.7.3个月；HR=0.56；分别为P<0.001)。　　

　　联合组的客观缓解率也优于联合组(64%vs51%；P<0.001)。两组的不良事件发生率相似，但联合组皮肤鳞状细胞癌和角化棘皮瘤的发生率明显低于vemurafenib组(1%vs.18%)。详情请扫码咨询：