曲美替尼Trametinib具有不同的MEK结合亲和力

　　曲美替尼二甲亚砜(C26H23FIN5O4)是MEK1、2抑制剂的强效可逆别构抑制剂，分子量为615.39g/mol。口服可迅速吸收。血药浓度峰值(Tmax)出现在1.5小时内，绝对生物利用度为72%。单次口服曲美替尼2mg/d的患者曲美替尼曲线下面积(AUC)为370ngh/mL，平均血药峰值浓度(Cmax)为22.2ng/mL。　　

　　当给药的同时吃高脂肪的食物时，全身对曲美替尼的暴露减少了。与空腹状态相比，高脂餐给药曲美替尼使Cmax降低70%，AUC降低24%，Tmax延长至5.5小时，可能降低药物作用。因此建议空腹给药(进食前1小时或进食后2小时)。曲美替尼97%与人血浆蛋白结合，与浓度无关。单次给予曲美替尼2mg后，患者的表观分布体积(Vd)为214L。　　

　　大部分(80%)的放射标记剂量曲美替尼在粪便中被回收，不到20%的剂量在尿液中被回收。少于0.1%的药物作为不变药物被淘汰。单次口服2mg后，曲美替尼的平均表观血浆末端消除半衰期为3.8-4.8天。曲美替尼的平均表观清除率为4.9L/h。最低浓度为10.0~18.9ng/mL。　　

　　药物之间相互作用　　

　　曲美替尼是通过非细胞色素(CYP450)介导的代谢机制进行代谢的，主要是单独通过水解酶去乙酰化或联合葡萄糖醛酸化，因此药物-药物相互作用的报道非常有限。在临床相关浓度下，曲美替尼不是CYP酶、根顶流出转运蛋白、p-糖蛋白、乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)、肝脏摄取转运蛋白有机阴离子转运多肽OATP1B1和OATP1B3的底物。　　

　　体外研究表明，在临床浓度下，曲美替尼可能抑制CYP2C8并诱导CYP3A4；因此，应避免与CYP3A4、CYP2C8底物共用药，或这些酶主要代谢的底物共用药。已知达拉非尼是CYP2C8和CYP3A4的底物。曲美替尼在2mg剂量时，与达拉非尼150mg每天两次，导致达拉非尼的AUC增加23%，而没有任何变化，曲美替尼的AUC与任何药物单独比较，提示轻微的抑制作用，清除达拉非尼。然而，由于达拉非尼并不是按最大耐受剂量常规给药，因此联合用药的最终推荐每日剂量保持不变。　　

　　曲美替尼是MEK两种亚型的别构激酶抑制剂。曲美替尼直接与未磷酸化的MEK1和MEK2结合，并以0.7-0.9nmol/L的半最大抑制浓度(IC50)抑制它们的激酶活性。它选择性地抑制MEK1和2，没有任何抑制，当测试超过98个其他激酶。此外，它可逆地抑制RAF介导的磷酸化，从而抑制下游ERK信号活性。磷酸化ERK的抑制、Ki-67和p27的增加被用作MEK抑制剂活性的生物标记物。　　

　　曲美替尼可诱导BRAFV600E黑色素瘤、HT-29结肠癌和其他癌细胞株的磷酸化MEK快速持续去磷酸化，并可持续抑制裸鼠的异种移植瘤的肿瘤生长。在每天2mg的标准剂量下，曲美替尼产生了肿瘤生物标志物的剂量依赖性变化，磷酸化ERK抑制的中位数变化为30%，Ki67抑制的中位数变化为54%，p27增加的中位数变化为83%。　　

　　与其他MEK抑制剂相比，曲美替尼Trametinib具有不同的MEK结合亲和力。曲美替尼对MEK1/2的结合亲和力(IC50=0.7nM)低于cobimetinib(IC50=4.2nM)。同样，与野生型(IC50=0.31-10nM)黑素瘤细胞株相比，曲美替尼对BRAF(IC50=0.3-0.85nM)和NRAS突变细胞株(IC50=0.36-0.63nM)也表现出不同程度的高敏感性。详情请扫码咨询：