达拉非尼和曲美替尼可改善无脑转移患者的预后

　　达拉非尼加曲美替尼（D + T）可改善无脑转移的BRAFV600突变型转移性黑色素瘤的预后。但是，尚未在活跃的黑色素瘤脑转移瘤（MBM）中研究D + T的活性。在这里，我们报告了第二阶段试验COMBI-MB的结果。我们的目标是通过评估BRAFV600突变型黑色素瘤脑转移患者的D + T，来建立针对黑色素瘤脑转移的靶向治疗的最新证据。

　　方法

　　这项正在进行的开放标签的2期研究（NCT02039947）在四个黑色素瘤患者队列中评估了150毫克的达拉非尼每日两次加曲美替尼2毫克每天一次，评估：（A）BRAFV600E，无症状的MBM，无先前的局部脑治疗；（B）BRAFV600E，无症状的MBM，事先进行局部脑治疗；（C）BRAFV600D / K / R，无症状MBM，有或没有事先局部脑部治疗；和（D）BRAFV600D / E / K / R，有症状的MBM，有或没有事先局部脑部治疗。主要目标是评估所有治疗对象人群中队列A的颅内反应率（IRR）。次要终点包括B-D组的IRR；颅外和总体反应率；疾病控制率；颅内，颅外和总体反应的持续时间；无进展生存期；总体生存；和安全。

　　发现

　　总共招募了125位患者（A：n = 76； B：n = 16； C：n = 16； D：n = 17）。在数据截止时（2016年11月28日；中位随访8·5个月），研究者评估的队列A的IRR为58％（n = 44/76）。研究者评估的颅内反应也达到了9％（56％）。 B组的16名患者，C组的16名患者中的7名（44％）和D组的17名患者中的10名（59％）。安全性结果与先前的达拉非尼加曲美替尼研究一致，其中60名（48％）队列中有3/4级不良事件的125名患者。整个队列中常见的严重不良事件是发热（n = 9/125； 7％），射血分数降低（n = 5/125； 4％）。

　　对于BRAFV600突变型MBM患者，达拉非尼加曲美替尼活跃且安全性可控，但中位反应时间相对较短。这些结果为达拉非尼加曲美替尼的临床获益提供了证据，并支持进一步研究以进一步改善MBM患者预后的需要。

　　在常见的癌症中，转移性黑色素瘤扩散到中枢神经系统的风险最高。在患者脑转移的发展与黑素瘤已经在高达43％和75％的临床和尸检研究入射分别观察到。从历史上看，在转移性黑色素瘤患者脑转移已与总体存活率低（平均4-5个月）相关，而最贫穷的结果是在那些与神经系统症状和脑膜受累表现观察。多种靶向疗法（即BRAF和MEK抑制剂）和检查点抑制剂免疫疗法（即抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 [CTLA-4]，抗程序性死亡1 [PD-1]，单独或联合使用）可用于治疗BRAFV600的突变性黑色素瘤已证明转移性疾病患者的临床结局有了显着改善。然而，迄今为止，活动性脑转移患者通常被排除在大型试验之外，并且专门针对黑色素瘤脑转移的治疗仍未得到满足。

　　在BREAK-MB的2期临床试验（NCT01266967）中，达拉非尼单药治疗具有BRAFV600E突变型黑色素瘤脑转移瘤（n = 139）患者的临床活动，并具有可控的安全性，包括接受或不接受局部脑转移治疗的患者。在没有进行过局部治疗的BRAFV600E患者中（n = 74），经研究者评估，颅内总缓解率为39％，总缓解率为38％。在先前接受过局部治疗的BRAFV600E患者（n = 65）中，研究者评估的颅内总缓解率和总缓解率均为31％。在两个BRAF中V600E组的6个月总生存率为61％。这项研究中包括的患有BRAFV600K突变型疾病的患者（n = 33），无论是否接受过先前的局部治疗，其缓解率均较低（总体颅内缓解率分别为22％和7％）。在一些小分子未选择的无症状脑转移患者的前瞻性临床试验中也观察到了反应，这些患者接受了ipilimumab（n = 51；脑转移反应，16％）或pembrolizumab（n = 18；脑转移反应，22％）治疗。

　　与BRAF抑制剂单药治疗相比，达拉非尼和曲美替尼的组合已证明改善了无进展生存期和总生存期，在BRAFV600E / K突变的IIIC期不可切除或IV期转移性黑色素瘤患者的2期和3期试验中，安全性可控。然而，这样的组合靶向治疗先前未在患者前瞻性评估BRAFV600突变体黑色素瘤脑转移。微信扫描下方二维码了解更多：