乐伐替尼/仑伐替尼的作用

　　乐伐替尼（仑伐替尼）是一种I型酪氨酸激酶抑制剂，在癌症治疗中表现出强大的抗血管生成活性。在多种实体瘤中均显示出活性，已被批准用于分化型甲状腺癌，肝细胞癌和肾细胞癌中，作为单一药物或联合药物。乐伐替尼在其他几种肿瘤类型中也显示出了希望，包括髓样癌，间变性甲状腺癌，腺样囊性癌和子宫内膜癌。通过研究血管生成和免疫检查点抑制剂之间的协同作用，乐伐替尼/ 帕姆单抗组合有望成为子宫内膜，肺和胃肠道恶性肿瘤中的下一对活性药物。尽管活性强，但该药物可能难以耐受。优化剂量和生物标志物以预测功效和毒性将有很大帮助。

　　乐伐替尼最初于2008年被报道为一种多靶点RTK抑制剂，能够以纳摩尔浓度（半数最大抑制浓度（IC50）4–100 nM）抑制多种激酶7。在动物实验中，乐伐替尼有效抑制血管生成，导致肿瘤在小鼠模型中消退。在乳腺癌模型中的进一步测试显示，它通过在血管生成和淋巴管生成期间靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）3抑制了乳腺癌向淋巴结和肺的转移。在原位恶性间皮瘤小鼠模型中也显示了活性，已知该模型对血管生成抑制剂有反应。乐伐替尼明显延长了注射了三种间皮瘤细胞系的小鼠的存活期和携带肉瘤异种移植物的小鼠。乐伐替尼被进一步开发为可在实体瘤中口服的TKI（见下文）。

　　乐伐替尼可作为多种RTK的抑制剂。检测到的VEGF1-3激酶的IC50范围为2.3至4.7 nM，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4、27-61 nM，血小板源性生长因子（PDGFR）α，β29-39 Nm和v- Kit Hardy-Zuckerman 4猫肉瘤肉瘤病毒癌基因同源物（KIT）85 nM。与此相反，乐伐替尼不抑制表皮生长因子受体或其它激酶如Src的或细胞周期蛋白依赖性激酶4（所有> 10,000纳米）。在EGFR野生型肺癌的小鼠模型中，乐伐替尼抑制了内皮和淋巴上皮的生长，并减少了肺结节和转移灶的数量。使用人骨肉瘤的小鼠模型显示，乐伐替尼对肿瘤细胞的增殖没有很大的影响。

　　但是，它可能通过抑制FGFR和PDGFR而对肿瘤细胞的迁移和侵袭产生深远的影响，因为PDGFRβ阴性细胞系不受药物的影响。击倒PDGFRβ也抑制了肿瘤细胞的迁移。乐伐替尼与VEGFR2（KDR）的动力学相互作用分析和VEGFR2-乐伐替尼复合物晶体结构的X射线分析显示，缔合常数快速，解离速率相对较低。乐伐替尼在其ATP模拟部位与VEGFR2的ATP结合位点和邻近区域结合的方式不同于其他几种已知的VEGFR2 TKI，例如索拉非尼和舒尼替尼。因此，乐伐替尼是I TKI15型。

　　乐伐替尼被迅速吸收，并且通常口服后达到健康志愿者或实体瘤患者1小时和4小时之间的其最大浓度。吸收遵循一阶和零阶动力学，不受胃中pH升高的影响。实体瘤患者的吸收遵循剂量依赖性线性药代动力学，每天一次给药后无药物蓄积多次给药后的最大浓度与单次给药后的最大浓度相同。胶囊形式的相对生物利用度为90％。对779名肝功能保持正常的受试者进行的群体药代动力学分析，每天口服一次乐伐替尼剂量为3.2至32 mg，证实了三室线性消除模型。乐伐替尼表观清除率作为生物利用度（CL / F）的函数的总体平均值为6.51升/小时，与剂量或时间无关。

　　但是，在体重相同的情况下，体重较低的患者相比体重较高的患者具有较高的稳态浓度和90％的预测间隔，那些正在服用CYP3A4抑制剂的患者的稳态浓度也略高一些。尽管较低的白蛋白和高碱性磷酸酶会增加药物暴露，但它们在临床上均与调整剂量不相关。为了测试肝功能如何影响乐伐替尼的药代动力学，将轻度至中度或重度肝功能不全的患者与肝功能正常的患者进行了比较。

　　尽管轻度至中度肝功能损害对乐伐替尼药代动力学没有临床意义的影响，但严重肝功能不全患者的曲线下面积（AUC）增加至170％，T将轻度至中度或重度肝功能不全的患者与肝功能正常的患者进行比较 尽管轻度至中度肝功能损害对乐伐替尼药代动力学没有临床意义的影响，但严重肝功能不全患者的曲线下面积（AUC）增加到170％，T将轻度至中度或重度肝功能不全的患者与肝功能正常的患者进行比较。尽管轻度至中度肝功能损害对乐伐替尼药代动力学没有临床意义的影响，但严重肝功能不全患者的曲线下面积（AUC）增加到170％，T1/2从23小时增加到37小时。建议严重肝功能不全的患者开始使用乐伐替尼的剂量为14 mg而非24 mg。服用24 mg C14标记的乐伐替尼后，放射活性在1.6小时后达到峰值。微信扫描下方二维码了解更多：