曲美替尼（Trametinib）是MEK1 / MEK2活化和激酶活性的可逆的，高选择性变构抑制剂，其已经被批准在美国用于BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤的治疗。在第1、2和3期研究中观察到曲美替尼在无法切除的BRAF V600突变阳性黑色素瘤中的临床活性。关键的第3期研究（METRIC）证实了达卡巴嗪或紫杉醇的总体生存率和无进展生存期均有显着改善。
这项研究的目的是在实体瘤患者中同时施用未标记的口服剂量（2 mg片剂）和放射性标记的iv微剂量（5μg）来表征口服和静脉PK的特性，并确定曲美替尼的绝对口服生物利用度。为了能够在施用5μgiv微量示踪剂后确定浓度，对AMS分析的定量下限为1.1 pg ml-1进行了验证。基于AUC（0，tlast），曲美替尼的绝对生物利用度为72.3％（范围为45.7％– 92.8％），表明口服后2 mg片剂的中度至高生物利用度。
曲美替尼的低静脉血浆CL值为3.21 lh-1（血液清除率为0.94 lh-1），约为肝血流量的1％（其中肝血流量为81 lh-1，血与血浆的比率为3.4）。高绝对生物利用度和低清除率提示曲美替尼肝提取率低，首过代谢受限。大的Vss（976 l）表明曲美替尼在组织中分布相当大。分布迅速，如单次口服和静脉内给药后浓度的大幅度初始下降所证明的（tmax24小时内下降了5倍和21倍）。在稳态条件下，在FTIH研究中，每天一次给予曲美替尼（2 mg）的受试者观察到低的峰谷比：1.8。这可能归因于这样的事实，即重复剂量分配过程不太明显。
口服后暴露量相对较高的受试者在静脉内给药后也具有高暴露量。此外，体重较低的女性受试者比体重较高的男性受试者具有更高的暴露水平，这与人群PK分析的结果一致，在该研究中，性别和体重均影响了口腔清除率（CL /F），而分布清除率受到了体重影响。
口服和静脉给药后的估计半衰期分别为11天和10天。食物效应研究（MEK113709）中确定的半衰期约为5天，可能是由于较短的采样时间（最多7天），而累积半衰期仅为4天。使用人口PK模型，男性和女性受试者的终末半衰期估计分别为3.9天和4.8天，与有效半衰期一致。尽管消除期很长，但预计在每天重复服用2毫克后15至20天内将达到稳态暴露。这是因为归因于长消除阶段的AUC对总AUC的贡献很小。
口服和静脉内给药后的曲美替尼谱显示出最初的快速分布阶段，随后是延长的消除阶段，可能反映了从深层隔室缓慢消除。已经显示，母体曲美替尼而非代谢物优先分配给红细胞，这占了初始快速分配期，并且支持观察到，单次静脉注射后，母体曲美替尼占52％（范围43 ％–63％）在血浆中的总放射性。重复给药后，达到稳态后，血浆中母体曲美替尼的比例占> 75％，而两种代谢物各自约占总放射性的10％。
考虑到相对于样品采集期较长的消除半衰期以及AUC（0，∞）的大外推法，F的主要估计基于AUC（0，tlast）。通常，使用AUC（0，∞）进行的F估计与使用AUC（0，tlast）进行的估计一致（在17％之内），除了一个受试者的绝对生物利用度估计值与其他三个受试者的估计值不同之处在于： 44％。该受试者血浆中曲美替尼的消除半衰期比几何平均半衰期高1.5倍。对于两个受试者，由于血浆浓度-时间曲线的消除阶段相对平坦，因此无法精确估计消除半衰期。微信扫描下方二维码了解更多：
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