异常的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路是黑色素瘤的标志。丝裂原/细胞外信号调节激酶（MEK）1/2是MAPK信号传导的组成部分。几种MEK抑制剂已证明可作为单一药物并与其他疗法联用。曲美替尼（trametinib）是第一种被批准用于治疗晚期BRAFV600突变型黑色素瘤的MEK抑制剂，它是一种单药，并与BRAF抑制剂达拉非尼联合使用。
在本文中，我们讨论了MEK抑制的基本生物学原理及其在黑色素瘤治疗中的原理，并特别侧重于曲美替尼的临床发展，从最初的I期研究到随机的II和III期研究，既可作为单一疗法，也可与其他疗法联合使用。此外，我们简要介绍了曲美替尼用于NRAS突变体和其他非BRAF突变体黑素瘤的亚型。
曲美替尼是一种新型的口服MEK抑制剂，在单独和与达拉非尼联合使用的BRAFV600突变型转移性黑色素瘤中具有临床活性。曲美替尼目前也正在其他遗传子集中进行探索，尤其是那些具有NRAS突变或非典型BRAF改变的基因。此外，为了最大化功效并克服获得性耐药，正在进行评估曲美替尼与其他靶向药物和免疫疗法联合治疗的研究。
与曲美替尼或达拉非尼单药治疗相比，联合治疗耐受性良好，并伴有明显的副作用。由于更完全地阻断MAPK通路，与反常MAPK活化引起的BRAF抑制相关的皮肤毒性作用较少，并发MEK抑制。但是，与MEK抑制有关的不良事件，例如高血压，周围性水肿，心脏和眼部毒性反应则相对频繁。
重要的是，以皮疹（22–27％），鳞状细胞癌（1–7％）或过度增生性病变如角膜上皮瘤（4–12％）的皮肤毒性发生率显着降低。也有在皮肤AE的发作的延迟显著与那些上BRAF抑制剂单一疗法比较。
联合治疗主要是由于达拉非尼引起的高热（51-71％）和畏寒（30-58％）。由于发热和畏寒，尽管其中90％以上的患者有可能重新升级，但仍有58％的患者降低了剂量。总体而言，在I / II期试验中，与单独使用dabrafenib相比，联合治疗组的患者接受治疗的时间更长（11个月比6个月）。在一项回顾性研究中评估了达巴非尼和曲美替尼联合使用引起的发热引起的临床病理因素，并没有发现与年龄，性别，疾病负担，反应以及无进展生存或总体生存有关。类固醇可有效治疗这些发热症状，并使剂量重新升高。
眼部和心脏不良事件很少见（1-2％和4-9％），但值得注意的是3级毒性，例如高血压（12％），射血分数降低（0-4％）和脉络膜视网膜病变（0-2％） 。联合疗法更常见的其他常见毒性包括疲劳（35–53％），恶心（30–44％），呕吐（29–40％），腹泻（24–36％）和关节痛（24–27％） ）。
曲美替尼（trametinib）可延长晚期恶性黑色素瘤患者的无进展生存期和总体生存期。与单独的BRAF抑制剂相比，曲美替尼与达布拉非尼的组合可延缓耐药性的发作，并导致更高的应答率，延长的PFS和OS。由于更彻底地消除了MAPK途径，因此皮肤毒性的发生率也降低了。最近的随机III期研究已将此组合确立为BRAFV600突变型黑色素瘤患者的标准一线靶向治疗选择。基于临床前和临床初步证据，目前正在研究在黑色素瘤的其他亚型和其他恶性肿瘤中使用曲美替尼。
需要更好地了解反应性和耐药性的预测性生物标志物，以鉴定最有可能从基于MEK抑制剂的治疗方案中受益的合适患者。此外，已经确定了合理的治疗伙伴，并正在进行的临床试验中对其进行评估。仍在阐明最有效的方法，但曲美替尼可能会在未来的靶向策略中发挥重要作用。微信扫描下方二维码了解更多：
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