达拉非尼与曲美替尼联合治疗NSCLC的证据

　　晚期非小细胞肺癌（NSCLC）仍然是具有挑战性的疾病。化学疗法的有限用途表明需要更多的治疗选择。靶向治疗仍然是治疗非小细胞肺癌的重要工具。RAS–RAF–MEK–MAPK途径内的突变，特别是BRAF V600E突变，已成为具有该突变的NSCLC患者亚组的重要靶标。本文总结了临床证据，这些证据导致近期批准了达拉非尼和曲美替尼的组合治疗患有BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者。

　　使用达拉非尼，曲美替尼和其他药物治疗转移性黑色素瘤成功抑制BRAF和MEK引起了人们对也带有BRAF突变，尤其是NSCLC的多种其他恶性肿瘤的关注。

　　临床前NSCLC细胞系研究表明，在带有BRAF V600E和非V600E突变的肿瘤细胞中，BRAF和MEK抑制剂作为单一疗法或联合疗法具有凋亡作用。然而，与BRAF或MEK抑制剂单一疗法相比，已证明结合BRAF和MEK抑制可导致V600E和非V600E突变的NSCLC细胞系中凋亡增加。

　　使用威罗菲尼（无标签）在BRAF抑制2012首例报告在非小细胞肺癌显示出治疗反应;但是，这些结果是在患者尸检后发现的，因为患者在开始治疗3周后死于心力衰竭并发症。

　　此外，2014年的病例报告还显示，患有BRAF V600E突变的NSCLC患者在标准化疗后接受二线维罗非尼治疗后仍具有持续的临床获益。进展后，停用维罗非尼，此后患者接受多西他赛治疗。然而，随着恶性腹水的发展，该患者转用达布拉非尼并在疾病进展之前持续了大约3个月的疾病反应。

　　在临床试验的背景下，Planchard等首先评估了达拉非尼该研究于2016年发表在一项多中心，非随机，开放标签的II期研究中。该研究招募了78例已经接受了一线系统化疗的IV期NSCLC患者。患者每天两次口服150毫克达拉非尼。主要终点为总体缓解（PR或CR），次要终点为OS，PFS，缓解持续时间，超过12周的疾病控制，药代动力学以及达拉非尼的安全性和耐受性。在中位随访时间为10.7个月时，达拉非尼的中位暴露时间为4.6个月。在先前治疗的78位患者中，有26位（33％； 95％CI：23％–45％）观察到研究者评估的总体缓解，其中每种缓解均为PR。但是，在6周的首次评估中报告了73％的回复。PFS中位数为5.5个月。

　　值得注意的是，84位患者中的83位（99％）发生了至少一项不良事件，而84位患者中的45位（54％）经历了2级或更高的不良事件。常见的3级不良事件是皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌的发展，分别在12％和5％的患者中观察到。只有6％的患者发生不良事件，导致停用达布拉非尼。最常见的不良事件是1-2级发热（占患者的33％）和角化过度（占患者的29％）。

　　这项研究还评估了BRAF V600E突变的NSCLC中达拉非尼和曲美替尼的组合，作为两个单独的队列未包括在II期达拉非尼单药治疗结果中。还对这些患者进行了II期，多中心，随机，开放标签研究，该研究招募了57名患者，这些患者在连续21天的周期中每天两次（口服）接受达拉非尼 150 mg每天两次（口服），每天接受曲美替尼2 mg（口服）。与达布拉非尼单一疗法研究一样，主要终点是总体反应（PR或CR）。

　　早期结果报道，在57名患者中，有36名（63.2％[95％CI：49.3-75.6]）达到了研究者评估的总体反应。在9名患者（16％）维持SD的情况下，研究人员发现，有45名患者（78.9％）保持了疾病控制（CR + PR + SD）。PFS为9.7个月（6.9-19.6），而反应时间为9.0个月（6。9–18.3）。与达拉非尼单药治疗一样，最常见的不良事件是1-2级发热（据报道有44％的患者）。57名患者中有32名（56％）出现严重不良事件，包括发热（16％），贫血（5％），精神错乱（4％），食欲下降（4％），咯血（4％），高钙血症（ 4％），恶心（4％）和皮肤鳞状细胞癌（4％）。最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少症（9％），低钠血症（7％）和贫血（5％）。微信扫描下方二维码了解更多：