在大约40％的黑色素瘤中发现了BRAF中的致癌突变，并导致MAPK途径的组成性激活。在两项独立的3期临床试验中，用BRAF抑制剂达拉菲尼（每天两次150mg）加MEK抑制剂曲美替尼（mekinist）（每天两次2mg）治疗可改善患者的总生存期患有BRAFV600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。
鉴于需要安全有效的辅助疗法，我们试图确定达拉非尼和曲美替尼的组合是否可以改善BRAFV600EIII期黑色素瘤患者的无复发生存率，总体生存率，无远处转移生存率以及无复发的可能性。或完全切除后出现V600K突变。在这里，我们报道了来自COMBI-AD的初步分析，COMBI-AD是一项评估BRAF和MEK组合抑制作为黑色素瘤辅助治疗的随机试验。
从2013年1月到2014年12月，我们在26个国家/地区的169个地点招募了患者。符合条件的成年患者（≥18岁）已接受组织学确认的IIIA期（限于淋巴结转移> 1 mm），IIIB或IIIC皮肤黑色素瘤的完全切除，与BRAFV600E或V600K突变。没有患者曾经接受过黑色素瘤的全身性抗癌治疗或放射治疗。所有患者均在随机分组前的12周内接受了完全淋巴结清扫术，没有临床或影像学证据表明存在残留的区域淋巴结肿大，已从确定的手术中康复，并且东部合作肿瘤小组的工作状态为0或1 ，得分越高表示残疾越大）。中央参考实验室在原发性肿瘤或淋巴结组织中确认了BRAFV600突变状态。所有患者均提供了书面知情同意书。
在这项随机，安慰剂对照，双盲，3期临床试验中，患者被分配为接受每日两次口服150毫克达拉非尼的口服治疗，再加上每天一次2mg剂量的曲美替尼（联合治疗）或两种匹配的安慰剂片剂。根据BRAF突变状态（V600E或V600K）和疾病阶段（IIIA，IIIB或IIIC）对患者进行分层。在没有疾病复发，不可接受的毒性作用，撤销同意或死亡的情况下对患者进行了12个月的治疗。继续进行疾病复发的随访，直到观察到首次复发，然后随访患者的生存情况。剂量调整或中断用于2级或更高级别的非血液学不良事件，而常规支持治疗无法解决这些不良事件。
主要终点是无复发生存期，定义为从随机分组到疾病复发或任何原因致死的时间。次要终点包括总体生存期，无远处转移生存期（定义为从随机分组到首次远处转移日期或死亡日期，以较早发生者为准）的时间，无复发（定义为从随机分组到复发的时间）。对因非黑素瘤或与治疗相关的毒性作用以外的原因死亡的患者进行数据审查和安全性。所有疾病复发分析均基于研究者评估。功效分析包括所有接受随机分组的患者（意向性治疗人群），安全性分析包括所有接受至少一剂试验药物的患者。疾病评估包括临床检查和通过计算机断层扫描，磁共振成像或两者兼有的成像。在最初的24个月中每3个月进行一次成像，然后每6个月进行一次成像，直到疾病复发或试验完成。复发后开始进行生存期随访，并一直持续到试验结束。
在随机选择之日，筛选时，每月至第12个月中至少每月一次以及在第12个月之后的每次疾病复发评估中，对不良事件和实验室值进行评估。不良事件和实验室值根据通用术语进行分级不良事件的标准，版本4.0。我们确定，入组870例患者将导致截至分析截止日期约410例患者的无复发生存（I型双面错误率为5％），并且能够提供90％以上的检测能力危险比为0.71（对应于联合疗法组的21个月无复发生存期和安慰剂组的15个月中位生存期）。没有针对主要终点进行有效性或无效性的中期分析。作为主要次要终点的总体生存率只有在主要终点符合显着性标准的情况下，才应进行分层测试。
共有870例患者接受了随机分组，其中438例患者接受了达拉非尼加曲美替尼的联合治疗，另有432例患者接受了匹配的安慰剂片剂治疗12个月。两组患者的基线特征相似。在入组患者中，154（18％）患有IIIA期疾病，356（41％）患有IIIB期疾病，347（40％）患有IIIC期疾病；13例（1％）患有III期不明疾病。在870名患者中，有792名（91％）患有BRAFV600E突变，而78名（9％）具有BRAFV600K突变。现在曲美替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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